化学制药工艺学(沈阳药科大学) 中国大学mooc慕课答案满分完整版章节测试

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作业第一讲 绪论 第一讲 绪论 （单元作业）

1、 化学制药工艺学的研究内容。
评分规则:  化学制药工艺学的研究内容是在化学药物研究与开发、生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线，研究工艺原理和工业生产过程，制定工艺规程，实现化学制药生产过程最优化。

2、 化学制药工艺研究的三个阶段分别是什么？
评分规则:  实验室工艺（小试工艺研究或小试）研究
中试（中试放大）研究
工业化生产工艺研究

3、 化学制药工业的特点是什么？
评分规则:  品种多，更新速度快
生产工艺复杂，原辅料繁多，而产量一般不大
产品质量要求严格；大多采用间歇式生产方式
原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的
“三废”（废渣、废气、废液）多，且成份复杂，严重危害环境

4、 绿色制药工艺的主要研究内容是什么？（写明具体研究内容）
评分规则:  原料的绿色化：用无毒、无害的化工原料或来源丰富的天然产物替代剧毒、严重污染环境的原料。
反应的绿色化：在原子经济性理论基础上，设计高效利用原子的化学合成反应，使原料分子中的原子全部转化成产物，最大限度地利用资源，从源头不生成或少生成副产物或废物，争取实现废物的“零排放”。
催化剂的绿色化：为了得到尽可能多的目标产品，减少副产品和废物，使用高效环保的催化剂也是有效方法之一，如利用酶催化剂、手性催化剂或仿生催化剂等。
溶剂的绿色化：利用绿色溶剂或减少溶剂使用量，使用环境友好且易回收的溶剂来代替有毒、难回收的有机溶剂是重要发展方向。
清洁化技术的核心：研究清洁化技术的核心是研究新的反应体系，选择反应专一性最强的技术路线，尽量减少非目标产物生产所需的原辅材料，使每一步反应都尽可能实现定量转化，提高原子利用率。

5、 我国医药工业存在的主要问题。
评分规则:  技术创新能力弱，企业研发投入低，高素质人才不足，创新体系有待完善。
产品结构亟待升级，一些重大、多发性疾病治疗药物和高端诊疗设备依赖进口，生物技术药物规模小，药物制剂发展水平低，药用辅料和包装材料新产品新技术开发应用不足。
产业集中度低，企业多、小、散的问题依然突出，低水平重复建设严重，造成过度竞争、资源浪费和环境污染。
药品质量安全保障水平有待提高，企业质量责任意识亟待加强。

6、 什么是化学反应绿色化。
评分规则:  在原子经济性理论基础上，设计高效利用原料分子中的原子的化学合成反应。

7、 什么是畅销品种（blockbuster drug）。
评分规则:  年销额超过10亿美元以上的药物品种。

第一讲 绪论 第一讲 绪论（单元测试）

小提示:本节包含奇怪的同名章节内容

1、  药品生产质量管理规范是为了保证药品在规定的质量下持续生产的体系，其英文缩写为：

答案: GMP

2、 制药工业发展的基础是：

答案: 新药研究与开发

3、 新版《 中华人民共和国药品管理法 》的实施时间是：

答案: 2019.12.1

4、 负责药品、医疗器械和化妆品安全监督管理、标准管理、注册管理、质量管理、上市后风险管理以及监督检查等工作的国家局是：

答案: 国家药品监督管理局

5、 化学制药工业具有品种多，更新速度快；生产工艺复杂，原辅料繁多，而产量一般不大；产品质量要求严格等特点；以下也属其特点：

答案: 间歇式生产方式;
原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性;
“三废”多，成份复杂，危害环境

6、 绿色制药工艺的核心内容是研究新合成方法和新工艺路线，实现废物排出最小化，具体研究内容包括：

答案: 原料的绿色化;
反应的绿色化;
催化剂的绿色化;
溶剂的绿色化

7、 化学制药工艺学的研究目标是实现化学制药生产过程最优化，研究内容包括：

答案: 设计和研究化学合成工艺路线;
制定工艺规程;
研究工艺原理和工业生产过程

8、 国际人用药品注册技术协调会，简称ICH，其指导原则包括：

答案: 质量;
安全性;
有效性;
 多学科

9、 化学制药工艺研究可分为实验室工艺、中试和工业化生产工艺研究3个彼此独立的阶段。

答案: 错误

10、 国际化大公司、创新药物与畅销药物产品是当代世界医药产业发展的显著标志。

答案: 正确

11、 药品生命周期是指从药品的研发开始，到注册评价、上市使用，再评价，直至由于市场等原因退市的整个过程。

答案: 正确

12、 我国是全球最大的化学原料药的生产和出口国，也是全球最大的药物制剂及疫苗产品生产国。

答案: 错误

13、 清洁化生产是应用清洁技术，从产品源头减少或消除对环境有害的污染物。

答案: 正确

14、 药品标准是药品生产、使用、检验和管理部门共同遵守的法定依据。

答案: 正确

15、 药品上市许可持有人不仅对药品的非临床研究，而且对临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。

答案: 正确

16、 药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产。

答案: 正确

17、 化学制药工艺学是综合应用有机化学、药物化学、分析化学、物理化学、化工原理等课程的专门知识，设计和研究经济、安全、高效的                       的一门科学，与生物技术、精细化工等学科相互渗透。
答案: 化学药物合成工艺

18、 国际化大公司、                  与畅销药物产品是当代世界医药产业发展的显著标志。
答案: 创新药物

19、 国际工程教育认证是在                           规范指导下，依据《国际工程教育通用标准》和《国际工程教育补充标准》进行的。
答案: 《华盛顿协议》

20、 清洁化生产是应用                   ，从产品源头减少或消除对环境有害的污染物。
答案: 清洁技术

21、 清洁技术是一种预防性的环境战略，也称为“绿色工艺”或“环境友好的工艺”，属于绿色化学的范畴。清洁技术可以在产品的            引进，也可以在现有工艺中引进，使产品生产工艺发生根本改变。
答案: 设计阶段

22、           是清洁技术在化学制药工业中的应用，基本思想是从传统的片面追求高收率、低成本转变到将废物排出最小化的清洁化技术。
答案: 绿色制药工艺

23、 我国药品管理的法律法规以宪法为基本依据，以《          》为主体，是由数量众多的药品管理行政法规、部门规章、规范性文件、药品标准，地方性法规、规章以及国际药品条约组成的多层次、多门类有内在联系的法律法规体系。
答案: 中华人民共和国药品管理法

24、 绿色制药工艺应用                      来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用安全有效、节约能量、环境友好的先进生产工艺和技术；实现化学原料药的清洁生产。
答案: 绿色化学的原理和工程技术

25、 对化学原料药不再发放           ，由化学原料药生产企业在原辅包登记平台上登记，实行一并审评审批。
答案: 药品注册证书

26、 清洁技术在化学制药工业中的应用即（   ），基本思想是从传统的片面追求高收率、低成本转变到将废物排出最小化的清洁化技术。

答案: 绿色制药工艺

27、 清洁化生产是应用（   ），从产品源头减少或消除对环境有害的污染物。

答案: 清洁技术

28、 国际工程教育认证是在（   ）规范指导下，依据《国际工程教育通用标准》和《国际工程教育补充标准》进行的。

答案: 《华盛顿协议》

29、 化学制药工艺学是综合应用有机化学、药物化学、分析化学、物理化学、化工原理等课程的专门知识，设计和研究经济、安全、高效的（   ）的一门科学，与生物技术、精细化工等学科相互渗透。

答案: 化学药物合成工艺

30、 关于我国药品管理的法律法规说法正确的是（   ）

答案: 我国药品管理的法律法规以宪法为基本依据;
我国药品管理的法律法规以《 中华人民共和国药品管理法 》为主体;
我国药品管理的法律法规是由数量众多的药品管理行政法规、部门规章、规范性文件、药品标准，地方性法规、规章以及国际药品条约组成的多层次、多门类有内在联系的法律法规体系;
从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯

31、 关于清洁技术说法正确的是（   ）

答案: 清洁技术是一种预防性的环境战略，也称为“绿色工艺”或“环境友好的工艺”;
清洁技术属于绿色化学的范畴;
清洁技术可以在产品的设计阶段引进，也可以在现有工艺中引进，使产品生产工艺发生根本改变

32、 当代世界医药产业发展的显著标志是（   ）。

答案: 国际化大公司;
创新药物;
畅销药物产品

33、 绿色制药工艺应用绿色化学的原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用安全有效、节约能量、环境友好的 先进生产工艺和技术 ；实现化学原料药的清洁生产。

答案: 正确

34、 对化学原料药不再发放药品注册证书，由化学原料药生产企业在原辅包登记平台上登记，实行一并审评审批。

答案: 正确

作业第二讲 合成工艺路线设计基础知识 第二讲 合成工艺路线设计基础知识（单元作业）

1、 什么是全合成。
评分规则:  以化学结构比较简单的化工产品作为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制备，称为全合成。

2、 什么是半合成？
评分规则:  某些化学合成药物从具有一定基本结构的天然产物出发，经化学结构改造和物理处理过程制得，称为半合成。

3、 权宜路线与优化路线的差异？
评分规则:  以常规途径为基础进行设计，只求缩短研究周期、保证样品质量，不过多考虑合成路线长短、技术手段难易、制备成本高低等问题，仅限于小量样品的实验室制备，为权宜路线。
具有明确的工业化价值的药物合成路线为优化路线，是化学制药工艺学研究的重点。

4、 优化路线的研究对象包括哪些？
评分规则:  即将上市的新药
化合物专利即将到期的药物
产量大、应用广泛的药物

5、 什么是逆合成分析法。
评分规则:  又称切断法和追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。突出特征是逆向逻辑思维，从复杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程，与化学合成的实际过程刚好相反。

6、 写出逆合成分析法的基本过程。
评分规则:  以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适的起始原料。

7、 逆合成分析时，切断位点如何选择。
评分规则:  切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才能分”。在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键作为切断位点。

8、 分析权宜路线中保护基策略的优缺点。
评分规则:  保护基的引入会增加路线的长度与操作
保护基策略可以提高反应的选择性
保护基策略选择得当，整个路线的总收率较高，成本较低

9、 完成博舒替尼（bosutinib）逆合成分析得到合成等价物2-甲氧基-5-硝基酚为起始原料的逆合成分析过程，并写明该条合成路线的主要反应条件，分析该路线的特点。
评分规则:  博舒替尼的逆合成得到合成等价物2-甲氧基-5-硝基酚为起始原料分析过程如下：
以2-甲氧基-5-硝基酚为起始原料合成博舒替尼的路线设计和反应条件如下：
该路线的特点：采用汇聚合成路线，构思巧妙，路线简捷，原料易得，反应温和，总收率高，适合于工业化大生产的要求。

10、 以间二氟苯为起始原料，设计氟康唑（fluconazole）的合成路线，并说明化学反应原理。
评分规则:  氟康唑的合成路线设计如下：
上述合成路线的化学原理：间二氟苯与氯乙酰氯在Lewis酸催化下发生Friedel-Crafts酰基化反应；2-30与三氮唑在碱介导下发生脂肪链的亲核取代反应；2-29的羰基与硫叶立德反应得到环氧化合物；2-28再与三氮唑加成得到氟康唑。

第二讲 合成工艺路线设计基础知识 第二讲 合成工艺路线设计基础知识（单元测试）

1、 多数化学合成药物以化学结构比较简单的化工产品作为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制备，此路径称为（      ）

答案: 全合成

2、 某些化学合成药物从具有一定基本结构的天然产物出发，经化学结构改造和物理处理过程制得，此路径称为（      ）

答案: 半合成

3、 药物合成工艺路线设计的最基本、最常用的方法是：

答案: 追溯求源法

4、 逆合成分析法的突出特征是：

答案: 逆向逻辑思维

5、 逆合成分析方法的雏形由英国化学家R. Robinson提出，被称为：

答案: 假想分解

6、 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计的过程中，决定合成路线优劣的关键环节为：

答案: 切断位点的选择

7、 在设计药物合成工艺路线时，优先考虑的因素为：

答案: 产物的质量

8、 区分权宜路线和优化路线的判断依据包括：

答案: 研究阶段;
任务目标;
技术特征

9、 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，按照其研究阶段、任务目标和技术特征来分类，药物的合成路线可分为：

答案: 权宜路线;
优化路线

10、 优化路线主要研究对象包括：

答案: 即将上市的新药;
化合物专利即将到期的药物;
产量大、应用广泛的药物

11、 优化路线必须具备的特征为：

答案: 质量可靠;
环境友好;
经济有效;
过程安全

12、 药物合成工艺路线的主要研究内容包括：

答案: 合成工艺路线的设计;
合成工艺路线的选择

13、 逆合成分析法是药物合成工艺路线设计的最基本、最常用的方法，它又称为：

答案: 切断法;
追溯求源法

14、 逆合成分析方法的主要步骤：

答案: 寻找合成等价物;
确定合成子;
切断

15、 在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择的切断位点是目标化合物分子骨架中：

答案: 方便构建的碳-杂键;
方便构建的碳-碳键

16、 在路线设计的过程中，采用保护基策略可：

答案:  提升反应选择性;
提高产物质量

17、 权宜路线是以常规途径为基础进行设计，只求缩短研究周期、保证样品质量，仅限于小量样品的实验室制备，不过多考虑：

答案: 合成路线长短;
技术手段难易;
制备成本高低

18、 化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境效益都有着极为重要的影响。

答案: 正确

19、 在创新药物的研究中期，需要制备用于I、II、III期临床试验的样品，通常为公斤级，此时，研发企业的工艺化学家介入研究工作，设计出一条稳定可靠的使用和城离岸用于候选药物样品的批量制备，此类合成路线通常属于优化路线。

答案: 错误

20、 实验室小试过程确定的权宜路线一般不考虑成本和环保。

答案: 正确

21、 化合物逆合成分析时，切断位点的选择要以化学反应为基础，“能合才能切”。

答案: 正确

22、 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建。保护基的引入与脱保护会增加路线的长度与操作，对权宜路线没有益处，应尽量避免引入保护基。

答案: 错误

23、 采用不同的逆合成分析思路，选择不同的切断位点，能够确定不同的合成子和合成等价物，可以设计多条合成路线，但只有一条是权宜路线。

答案: 错误

24、 药物分子结构中的杂环可以通过独立的结构片段引入，也可以将杂环作为切断对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，构建杂环。

答案: 正确

25、 逆合成分析的过程就是以目标分子的结构剖析为基础，进行切断-确定合成子-寻找合成等价物三个步骤，确定合适的起始原料。

答案: 错误

26、 在创新药物研究过程中，只在早期化合物合成阶段需要药物合成工艺路线的设计与研究，形成稳定的生产后就不再需要工艺路线优化了。

答案: 错误

27、 在优化路线的设计和选择过程中，需要采用原子经济性良好的绿色化学方法，使用无毒或低毒试剂，注意溶剂、试剂的回收与循环使用，努力使废水、废气、废渣的种类和数量最小化，并考虑制定相应的“三废”处理方案。

答案: 正确

28、 大多数的化学合成药物是以                        作为起始原料，经过一系列的化学反应和物理处理过程制备的，此途径被称之为全合成。
答案: 化学结构比较简单的化工产品

29、 某些化学合成药物是从                       出发，经化学结构改造和物理处理过程制得，该途径被称为半合成。
答案: 具有一定基本结构的天然产物

30、 按照其研究阶段、任务目标和技术特征来分类，药物的合成路线可分为权宜路线和            两大类。
答案: 优化路线

31、 以常规途径为基础进行设计，只求缩短研究周期、保证样品质量，不过多考虑合成路线长短、技术手段难易、制备成本高低等问题，仅限于小量样品的实验室制备，为            。
答案: 权宜路线

32、 具有明确的              的药物合成路线为优化路线，它是化学制药工艺学研究的重点。
答案: 工业化价值

33、 优化路线研究的主要对象包括        ，化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物。
答案: 即将上市的新药

34、 优化路线必须具备的特征包括质量可靠、经济有效、         和          。
答案: 过程安全、环境友好

35、 药物合成工艺路线的研究内容为合成工艺路线的设计和                 。
答案: 合成工艺路线的选择

36、 逆合成分析法，又称         和追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。
答案: 切断法

37、 逆合成分析法的突出特征是            ，从复杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程。
答案: 逆向逻辑思维

38、 从复杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程，与            刚好相反，因此被称为“逆”合成。
答案: 化学合成的实际过程

39、 1917年，Robinson在“           ”概念的指导下，设计了托品酮简捷、高效的全合成路线，这个概念是逆合成分析的雏形。
答案: 假想分解

40、 逆合成分析法包括切断、          和合成等价物等基本概念。
答案: 合成子

41、 逆合成分析的基本过程为以                     为基础，将切断、确定合成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适的起始原料。
答案: 目标分子的结构剖析

42、 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计的过程中，         的选择是决定合成路线优劣的关键环节。
答案: 切断位点

43、 在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或         作为切断位点。
答案: 碳-碳键

44、 在设计药物合成工艺路线时希望路线尽量简捷，但不能以牺牲        为代价。
答案: 药物质量

45、 在路线设计的过程中，应尽量使用高选择性反应以减少副产物的生成，必要时需采用              ，提升反应的选择性，以获取高质量的产物。
答案: 保护基策略

作业第三讲 合成工艺路线设计方法与应用 第三讲 合成工艺路线设计方法与应用（单元作业）

1、 含杂环药物的合成方式包括哪些。
评分规则:  将杂环作为独立的结构片段引入到分子中
将杂环作为切断对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过构建杂环来完成目标分子的合成。

2、 说明分子对称法的特点。
评分规则:  利用其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称性的合成等价物。

3、 简要阐述半合成策略。
评分规则:  在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的天然产物原料。

4、 手性药物合成的主要途径。
评分规则:  一种途径是先合成外消旋体、再拆分获得单一异构体
另一种途径是直接合成单一异构体

5、 简要阐述直接合成单一异构体的途径。
评分规则:  手性源合成技术
不对称合成技术

6、 什么是手性源合成技术？
评分规则:  以廉价易得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修饰方法转化为手性产物。

7、 什么是不对称合成技术？
评分规则:  在反应剂作用下，底物分子中的前手性单元以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的合成方法。

8、 不对称合成方法的类型包括哪几类？
评分规则:  底物控制的不对称合成方法、辅剂控制的不对称合成方法、试剂控制的不对称合成方法、催化控制的不对称合成方法。每种方法1分。

9、 写出非布索坦（febuxostat）的逆合成分析推至原料对羟基硫代苯甲酰胺和2-溴代乙酰乙酸乙酯的逆合成分析过程，设计反应路线，标示反应条件，并说明反应过程。
评分规则:  非布索坦的逆合成分析如下：给出文字说明。
非布索坦的合成路线如下：给出文字说明。

10、 写出川芎嗪（ligustrazine）逆合成分析推至原料3-羟基-丁酮-2的逆合成分析过程，设计反应路线，标示反应条件，并说明反应过程。
评分规则:  川芎嗪的逆合成分析如下：文字说明。
川芎嗪的合成路线如下：文字说明。

11、 以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，试以“先C-S后C-N”策略合成头孢替安，给出合成路线，并以文字说明。
评分规则:  7-ACA先与1-(2-二甲胺基乙基)-1H-四唑-5-硫醇（DMMT）在BF3的催化下发生取代反应，得到中间体（2-92）；再经酰化、取代、环合等步骤，制得头孢替安。反应路线3分，文字说明2分。

12、 设计以手性原料L-缬氨酸甲酯为起始原料合成缬沙坦（valsartan）的路线，标明主要反应条件，并说明手性中心构建的方法。
评分规则:  手性原料L-缬氨酸甲酯在氰基硼氢化钠的存在下与N-三苯甲基-5-(4′-甲酰基联苯-2-基)四氮唑（2-101）发生还原胺化反应构建C—N单键，制得仲胺中间体（2-103）。在三乙胺的催化下，仲胺中间体（2-103）与正戊酰氯发生N-酰基化反应形成第二个C—N键，得到酰胺中间体（2-104）。再经过去保护基、酯水解等反应，完成缬沙坦的合成。该手性中心是通过手性源法构建，手性中心构型得以保持。路线及说明5分，手性中心构建方法1分。

13、 说明模拟类推法的步骤，并举例说明。
评分规则:  药物合成工艺路线设计中的模拟类推法由“模拟”和“类推”两个阶段构成。在“模拟”阶段，首先，要准确、细致地剖析药物分子（目标化合物）的结构，发现其关键性的结构特征；其次，要综合运用多种文献检索手段，获得结构特征与目标化合物高度近似的多种类似物及其化学信息；再次，要对多种类似物的多条合成路线进行比对分析和归纳整理，逐步形成对文献报道的类似物合成路线设计思路的广泛认识和深刻理解。在“类推”阶段，首先，从多条类似物合成路线中，挑选出有望适用于目标化合物合成的工艺路线；其次，进一步分析目标物与其各种类似物的结构特征，确认前者与后者结构之间的差别；最后，以精选的类似物合成路线为参考，充分考虑药物分子自身的实际情况，设计出药物分子的合成路线。（6分）可以以质子泵抑制剂兰索拉唑等药物的化学结构与奥美拉唑高度近似，均带有苯并咪唑环和吡啶环，在苯并咪唑的2位和吡啶的2位之间以-S(O)CH2-相连接。基于上述药物之间的化学结构共性，采用了模拟类推法，以奥美拉唑为参照，完成了兰索拉唑等药物合成工艺路线的设计。（举例2分）

第三讲 合成工艺路线设计方法与应用 第三讲 合成工艺路线设计方法与应用（单元测试）

1、 在蛋白酶体抑制剂硼替佐米的现行合成路线中，构建硼酸基团邻位的手性中心的方法为：

答案: 辅剂控制的不对称合成方法

2、 在以缬氨酸酯为原料制备抗高血压药物缬沙坦的过程中，原料手性中心的构型：

答案: 保持

3、 在毒蕈碱受体拮抗剂达非那新的现行合成路线中，手性中间体发生了Mitsunobu反应，其反应前后手性中心的构型：

答案: 翻转

4、 在甾体类孕激素炔诺酮的现行合成路线中，17位手性中心的构建采用了：

答案: 底物控制的不对称合成方法

5、 在手性质子泵抑制剂埃索美拉唑的合成中可采用以Sharpless不对称氧化方法构建手性中心，该方法属于：

答案: 催化控制的不对称合成方法

6、 分子对称性指的是化合物分子的：

答案: 几何图形的对称性

7、 选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，设计出简捷、高效的合成路线，该方法被称为：

答案: 分子对称法

8、 利用逆合成分析法设计手性药物合成路线时，与非手性药物相比，要额外必须考虑的因素是：

答案: 手性中心的形成

9、 手性源合成技术是以廉价易得的天然或合成的           为原料通过化学修饰方法转化为手性产物。

答案: 手性化合物

10、 不对称合成是指在反应剂作用下，底物分子中的           以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的合成方法。

答案: 前手性单元

11、 将杂环作为独立的结构片段引入到分子中，是利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线的两种方式之一，下列药物中以此种方法引入杂环的是： 

答案: 氟康唑;
罗氟司特

12、 分子对称性是指分子的几何图形的对称性，对其描述需使用：

答案: 对称操作;
对称元素

13、 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复原的操作就叫对称操作，包括：

答案: 反演;
反映;
旋转;
旋转反演

14、 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向天然产物原料，天然产物原料的特征包括：

答案: 来源广泛;
价格低廉;
质量可靠

15、 ）在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过程中，需要考虑的主要因素包括： 

答案: 手性中心形成;
官能团转化;
分子骨架构建

16、 在手性药物的合成中，获得手性化合物的方法包括：

答案: 直接合成单一异构体;
外消旋体拆分

17、 直接合成单一异构体的途径主要包括：

答案: 不对称合成技术;
手性源合成技术

18、 在利用手性源技术制备手性药物过程中，产物手性中心的构型与手性原料相比较可以是：

答案: 保持;
翻转;
转移

19、 目前实用的不对称合成方法的主要类型包括：

答案: 试剂控制方法;
催化控制方法;
辅剂控制方法;
底物控制方法

20、 在合成路线设计中，可利用分子对称性进行设计的药物包括：

答案: 川芎嗪;
肌安松

21、 利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线时，针对杂环的合成的方法，可以是将杂环作为独立的结构片段引入到分子中，也可以在杂环上选择特点价键为切断位点，通过构建杂环完成目标分子的合成。

答案: 正确

22、 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述。

答案: 正确

23、 分子对称法是模拟类推法的一种特例。

答案: 错误

24、 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的半合成产物原料。

答案: 错误

25、 先合成外消旋体、再拆分获得单一异构体是手性药物合成的一种途径。

答案: 正确

26、 直接合成单一异构体的途径主要包括手性源合成技术和不对称合成技术。

答案: 正确

27、 在手性源合成中，产物手性中心的构型必须与手性原料保持一致。

答案: 错误

28、 头孢替安以7-ACA为原料进行合成的方法是半合成方法。

答案: 正确

29、 头孢替安以7-ACA为原料进行合成的方法中，手性中心的引入是通过手性源法实现的。

答案: 正确

30、 阿奇霉素以红霉素为原料进行合成的方法中，手性中心的引入是通过手性辅剂控制法实现的。

答案: 错误

31、 阿奇霉素的合成可以采用分子对称法进行逆合成分析。

答案: 错误

32、 Robinson托品酮合成法实际上是利用了分子对称法进行逆合成分析得到的。

答案: 正确

33、 利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线的一种方式是将杂环作为独立的             引入到分子中。
答案: 结构片段

34、 利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线的一种方式将      作为切断对象。
答案: 杂环

35、 分子对称性是指分子的           的对称性。
答案: 几何图形

36、 分子对称性可通过对称操作和          来描述。
答案: 对称元素

37、 选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，设计出简捷、高效的合成路线，该方法被称为             。
答案: 分子对称法

38、 分子对称法是               的一种特例。
答案: 逆合成分析法

39、 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的             。
答案: 天然产物原料

40、 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外，还必须考虑             。
答案: 手性中心的形成

41、 手性药物合成的一种途径是先合成外消旋体、再     获得单一异构体。
答案: 拆分

42、 直接合成单一异构体的途径主要包括           技术和不对称合成技术。
答案: 手性源合成

43、 手性源合成技术是以廉价易得的天然或合成的           为原料通过化学修饰方法转化为手性产物。
答案: 手性化合物

44、 在手性源合成中，与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能保持，也可能发生      或转移。
答案: 翻转

45、 不对称合成是指在反应剂作用下，底物分子中的           以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的合成方法。
答案: 前手性单元

46、 目前实用的不对称合成方法可分为四种类型：底物控制方法、辅剂控制方法、试剂控制方法和                。
答案: 催化控制方法

作业第四讲 合成工艺路线评价与选择 第四讲 合成工艺路线评价与选择（单元作业）

1、 优化工艺路线的技术指标有哪些。
评分规则:  汇聚式合成策略、反应步骤最少化、原料来源稳定、化学技术可行、生产设备可靠、后处理过程简单化、环境影响最小化。（至少答出5条，得3分）。

2、 什么是平顶型反应？什么是尖顶型反应？工业生产中哪种反应更实用？
评分规则:  平顶型反应：优化条件范围较宽的反应，即使某个工艺参数稍稍偏离最佳条件，收率和质量也不会受到太大的影响。
尖顶型反应：如果工艺参数稍有变化就会导致收率、质量明显下降，则属于尖顶型反应。
工业生产更倾向选择平顶型反应

3、 什么是原子经济性？
评分规则:  原子经济性是绿色化学的核心概念之一，它被定义为出现在最终产物中的原子质量和参与反应的所有起始物的原子质量的比值。

4、 什么是专利？我国专利的分类？
评分规则:  是受法律规范保护的发明创造，一项发明创造向国家审批机关提出专利申请，经依法审查合格后向专利申请人授予的在规定的时间内对该项发明创造享有的专有权。
我国专利法将专利分为三种，即发明、实用新型和外观设计。

5、 药物合成工艺路线的评价标准？
评分规则:  应从以下几个方面选择和评价药物合成工艺路线：（1）汇聚式合成策略；（2）反应步骤最少化；（3）原料来源稳定；（4）化学技术可行；（5）生产设备、安全生产可靠；（6）后处理过程简单化；（7）环境影响最小化。至少写出5条，得3分。

6、 线性合成（逐步合成）和汇聚合成的特点是什么？可以颠倒的单元反应确定其反应次序的原则是什么？
评分规则:  线性合成的特点是：反应步骤长，总收率低（该要点1分），成本高（该要点1分）。
汇聚合成的特点是：反应步骤少，总收率高（该要点1分），成本低（该要点1分），便于合成同系列的目标产物（该要点1分）。
确定其反应次序的原则是：如果反应步骤可以颠倒，收率低的单元反应放在前面，收率高的单元反应放在后面。

7、 写出下列串联反应的机理步骤。
评分规则:  对甲氧基苯胺（2-205）与乙醛酸酯（2-206）先发生缩合形成亚胺中间体（2-209），2-羰基丙酸酯（2-207）的羰基α位碳原子亲核进攻亚胺碳原子得到化合物（2-210），经分子内的芳环亲电取代反应脱水形成化合物（2-211），再经空气氧化芳香化制得喹啉-2,4-二羧酸酯类化合物（2-208）。图示或者文字说明都可以。

8、 国产新药艾瑞昔布二步合成工艺与早期五步药化合成路线相比有什么优点？二步法工艺：五步法工艺：
评分规则:  1）步骤少，2）以二个中间体汇聚合成，3）避免硼氢化钠、Jones试剂使用，4）反应温和、避免强还原、强氧化、无水反应过程，5）后处理简洁、纯度好，6）原子经济性、绿色性好。至少答出5条，得3分。

第四讲 合成工艺路线评价与选择 第四讲 合成工艺路线评价与选择（单元测试）

1、 模拟类推法的突出特征是：

答案: 类比思维

2、 第四代喹诺酮类抗菌药的代表药物莫西沙星的合成路线可采用模拟类推法进行设计，其模拟对象为：

答案: 环丙沙星

3、 喹诺酮类抗菌药物芦氟沙星的合成路线可采用模拟类推法进行设计，其模拟对象为：

答案: 氧氟沙星

4、 诺氟沙星和环丙沙星合成的例子可以说明模拟类推法的 

答案: 局限性

5、 一个反应的发生可启动另一个反应，使多步反应连续进行，这类反应被称为：

答案: 多米诺反应

6、 在实用的工艺路线应尽量使用的设备是：

答案: 常规设备

7、 采用模拟类推法进行合成路线设计的质子泵抑制剂类药物包括： 

答案: 兰索拉唑;
泮托拉唑;
雷贝拉唑

8、 评价化学制药工艺路线的主要技术指标包括：

答案: 汇聚式合成策略;
反应步骤最少化;
原料来源稳定;
化学技术可行

9、 评价化学制药工艺路线的主要技术指标包括：

答案: 化学技术可行;
生产设备可靠;
后处理过程简单化;
环境影响最小化

10、 评价化学制药工艺路线的主要技术指标包括：

答案: 汇聚式合成策略;
反应步骤最少化;
后处理过程简单化;
环境影响最小化

11、 与直线式合成法相比，汇聚式合成法通常具有的优势包括：

答案: 中间体总量较少;
所需反应容器较小;
出现差错损失较小

12、 在其它因素相差不大的前提下，反应步骤较少的合成路线通常具有的优点包括：

答案: 成本较低;
周期较短;
总收率较高

13、 在评价合成路线时，应了解每一条合成路线所用原辅材料的情况包括：

答案: 来源;
规格;
供应;
贮存

14、 优化的工艺路线各步反应都应稳定可靠，尽量避免使用的极端条件包括：

答案: 高温;
高压;
超低温;
高真空

15、 压缩后处理过程的常用方法是反应结束后产物不经分离、纯化，直接进行下一步反应，将几个反应连续操作，实现多步反应的“一锅操作”。这种方法的特点包括： 

答案: 减少物料损失;
节省工时;
节约设备投资;
降低劳动强度

16、 使用“一勺烩”方法的前提条件通常包括：

答案: 上一步所使用的溶剂对下一步反应的影响不大;
上一步所使用的试剂对下一步反应的影响不大;
上一步所产生的副产物对下一步反应的影响不大

17、 评价合成工艺路线的“绿色度”，通常需要考虑的问题包括：

答案: 路线的原子经济性;
反应的效率;
试剂的安全性

18、 我国专利法将专利分为：

答案: 发明;
实用新型;
外观设计

19、 发明是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，需要具有的特性包括：

答案: 新颖性;
理论性;
创造性

20、 对于化学结构高度类似的系列药物，采用模拟类推法进行合成工艺路线设计的成功概率往往较高。

答案: 正确

21、 对于化学结构高度类似的系列药物，采用逆合成分析法进行合成工艺路线设计的成功概率要比模拟类推法高。 

答案: 错误

22、 模拟类推法可用于系列药物分子骨架的构建，也可用于药物手性中心的构建。

答案: 正确

23、 分别合成目标分子主要部分，并使这些部分在接近合成结束时连接到一起，完成目标物构建，此为汇聚式合成的特点。

答案: 正确

24、 分别合成目标分子主要部分，并使这些部分在接近合成结束时连接到一起，完成目标物构建，此为直线式合成的特点。

答案: 错误

25、 优化合成工艺路线的主要特点：汇聚式合成策略、反应步骤最少化、原料来源稳定、化学技术可行、生产设备可靠、后处理过程简单化、环境影响最小化。

答案: 正确

26、 一步一步地进行反应，每一步增加目标分子的一个新单元，最后构建整个分子，此为直线式合成的特点。

答案: 正确

27、 在其它因素相差不大的前提下，反应步骤较少的合成路线往往呈现总收率较高、周期较短、成本较低等优点。

答案: 正确

28、 合成路线的简捷性是评价工艺路线的最为简单、最为直观的指标。

答案: 正确

29、 串联反应是指将两个或多个属于不同类型的反应串联进行，在一瓶内完成。

答案: 正确

30、 多米诺反应是指将两个或多个属于不同类型的反应串联进行，在一瓶内完成。

答案: 错误

31、 在优化的工艺路线中，各步骤的反应条件比较温和，易于达到、易于控制，尽量避免高温、高压或超低温等极端条件。

答案: 正确

32、 尖顶型反应是优化条件范围较宽的反应，即使某个工艺参数稍稍偏离最佳条件，收率和质量也不会受到太大的影响。

答案: 错误

33、 在尖顶型反应中，工艺参数稍有变化就会导致收率、质量明显下降的反应。

答案: 正确

34、 实用的工艺路线应尽量使用常规设备，最大限度地避免使用特殊种类、特殊材质、特殊型号的设备。

答案: 正确

35、 压缩后处理过程的常用方法是反应结束后产物不经分离纯化，直接进行下一步反应，将几个反应连续操作，实现多步反应的“一锅操作”。

答案: 正确

36、 “一勺烩”方法使用得当，不仅可以简化操作，还有可能提升整个反应路线的总收率。

答案: 正确

37、 解决化学制药工业污染问题的关键，是采用绿色工艺，从源头上减少甚至避免污染物的产生。

答案: 正确

38、 以类比思维为核心的药物合成工艺路线设计方法被称为           。
答案: 模拟类推法

39、 多步骤的合成路线存在两种极端的装配策略：直线式合成与            。
答案: 汇聚式合成

40、           反应是指串连反应中一个反应的发生可启动另一个反应，使多步反应连续进行。
答案: 多米诺

41、 在化学制药企业中，生产1 kg产品所需各种原料的数量，被称为       。 
答案: 单耗

42、       型反应是优化条件范围较宽的反应，即使某个工艺参数稍稍偏离最佳条件，收率和质量也不会受到太大的影响。
答案: 平顶

43、 评价合成工艺路线的“绿色度”，需要从整个路线的              、各步反应的效率和所用试剂的安全性等方面来考虑。
答案: 原子经济性

44、           被定义为出现在最终产物中的原子质量和参与反应的所有起始物的原子质量的比值。
答案: 原子经济性

45、 工艺路线的选择必须以技术分析为基础，以            为导向，以求获得综合成本最低的优化工艺路线。
答案: 市场分析

46、 发明是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，主要体现在新颖性、        和实用性。
答案: 创造性

47、 我国专利法将专利分为三种：发明、          和外观设计。
答案: 实用新型

作业第五讲 化学合成药物的工艺研究 第五讲 化学合成药物的工艺研究（单元作业）

1、 什么是工艺研究？其基本内容、具体目标和结果是什么。
评分规则:  工艺研究过程也是工艺优化过程，是对影响反应的因素进行分析，通过改变反应条件，实现产物产量最大化的研究过程。
工艺研究的具体目标包括提高产品收率和质量、降低成本、提高反应效率以及减少“三废”排放。
工艺研究的基本内容包括反应试剂、催化剂和反应溶剂等反应物料的选择（1分），反应条件的优化（1分），后处理与纯化方法的选择与优化（1分）。
工艺优化的结果是确定工艺路线和工艺参数，为制药工程设计提供必要的数据。

2、 工艺研究的基本方法。
评分规则:  1）设计和选择最基本的反应条件，选择反应规模，运行反应得到初步结果，对收率、产物质量等结果进行综合分析和评价；2）然后对可能影响结果的某一主要因素进行研究，设计和运行多水平试验，而保持反应规模和其他因素不变，比较反应结果，再经过验证性试验，确定该工艺参数；3）依次对其他影响因素进行优化，逐个确定工艺参数。4）对收率低的反应步骤，特别是对最后一步反应进行工艺优化，是工艺优化的重点。5）通过多水平实验确定工艺的最优参数，同时尽可能减少杂质的产生，是工艺研究的基本方法。每条1分。

3、 简述工艺研究的基本内容。
评分规则:  某些化学合成药物从具有一定基本结构的天然产物出发，经化学结构改造和物理处理过程制得，称为半合成。

4、 工艺优化的重点是什么？为什么？
评分规则:  对收率低的反应步骤，特别是最后一步反应进行优化，是工艺优化的重点。
有助于提高总收率；最后一步反应工艺对确定终产品的晶体形态，杂质含量，生产成本至关重要。

5、 反应物料的选择包括哪些因素？反应条件的优化包括哪些因素？二者的关系。
评分规则:  反应的物料包括反应试剂、催化剂和反应溶剂等
反应条件包括配料比与反应浓度、加料顺序与投料方法、反应温度、反应压力、搅拌和反应时间等
影响反应的因素包括了反应的物料和反应条件这两大类影响因素。

6、 什么是反应试剂？
评分规则:  反应试剂是指被加入反应体系，使反应发生的物质或化合物。这里指反应物之外参与化学反应、又有一定选择范围的化合物。

7、 催化剂在化学反应中的作用？举例说明催化剂参与的化学反应。
评分规则:  催化剂字化学反应中的作用：加速反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。
常见的催化剂包括酸碱催化剂、金属催化剂、相转移催化剂、生物酶等。举一个实例即可。

8、 溶剂分为哪3类，分析不同类型溶剂对工艺的影响。
评分规则:  溶剂可分为反应溶剂、后处理溶剂和纯化溶剂。
反应溶剂主要作为化学反应的介质，其性质与用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。（1分）后处理溶剂的选择则影响中间体或终产品的质量与纯度。（1分）纯化溶剂影响中间体或终产品的质量与纯度。（1分）

9、 什么是配料比？
评分规则:  参加反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。

10、 简述提高反应温度对反应的影响。
评分规则:  提高反应温度通常可以提高反应速率、缩短反应时间、提高生产效率，但提高反应温度也会降低反应的选择性。每条1分。

11、 简述搅拌对反应的影响。
评分规则:  搅拌有助于能量的传输和转换，适当的搅拌速度与搅拌方式可使反应混合物高度混合，反应体系的温度更加均匀，从而有利于化学反应的进行。

12、 反应时间越长对反应越有利，是否正确，为什么？
评分规则:  不正确。
反应物在一定条件下，在一定的时间内转变成产物。通过监控反应终点进而确定反应时间，在保障反应收率与产品纯度的基础上，缩短生产周期。反应时间过长会增加能源的消耗，副产物增多，后处理困难，增加生产的成本。

13、 什么是反应后处理？什么是纯化过程？
评分规则:  反应后处理指从反应终止到分离得到粗产物的过程
纯化是对粗产物进行提纯，得到质量合格产物的过程。

第五讲 化学合成药物的工艺研究 第五讲 化学合成药物的工艺研究（单元测试）

1、 研究反应条件对反应速度和收率的影响，研究反应终点的控制和产物的后处理，实现产物产量最大化的过程是（  ）

答案: 工艺优化

2、 工艺研究的三个阶段中，实验室工艺又称为（   ）

答案: 小试工艺

3、 对反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等产生直接影响的因素是（   ）

答案: 反应溶剂

4、 搅拌的作用是实现一定时间内的（   ），使反应混合物高度混合，使反应体系的温度均匀，有利于化学反应的进行。

答案: 传质和传热

5、 （   ）的工艺参数，对确定终产品固体形态、保证终产品质量，提高总收率至关重要。

答案:  最后一步反应

6、 下列物质中，属于还原剂的是（   ）

答案: 锌粉

7、 下列物质中，属于绿色氧化剂的是（   ）

答案: 氧气

8、 化学反应的内因，主要是指（）

答案: 反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质;
立体结构、官能团的活性;
各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质

9、 影响化学反应的外部因素，即反应条件，包括（  ）

答案: 配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序;
反应时间、反应温度与压力;
溶剂、催化剂

10、 工艺研究的具体目标包括（   ）

答案: 提高产品收率和质量;
降低成本;
提高反应效率;
减少“三废”排放

11、 工艺研究的基本内容包括（   ）

答案: 反应物料的选择;
反应条件的优化;
后处理和纯化方法的选择和优化

12、 工艺优化的结果是确定（    ），为制药工程设计提供必要的数据。

答案: 工艺路线;
工艺参数

13、 参加反应的各物料之间物质量的比例称为（    ）。

答案: 配料比;
投料比;
摩尔比

14、 常见的催化剂包括（   ）

答案: 酸碱催化剂;
金属催化剂;
相转移催化剂;
生物酶

15、 反应试剂是指反应物之外参与化学反应，又有一定选择范围的物质，包括氧化剂、还原剂、碱、甲基化试剂、缩合剂等。在选择的过程中需要关注的因素包括（   ）

答案: 反应活性与选择性;
成本、来源或易获得性;
安全性和毒性;
原子经济性、易操作性、使用便捷性以及废物易处理性

16、 杂质的存在可能导致（   ）

答案: 产品质量不合格;
增加最后一步反应工艺优化的难度;
降低总收率;
增加产品成本

17、 二氯亚砜比Vilsmeier试剂做氯化剂的优势在于（   ）

答案: 价格低廉;
 生成二氧化硫和氯化氢，后处理过程简化

18、 氧化反应是工艺研究中需重点研究的一类反应，原因不仅是氧化剂的毒性和危险性大，而且（      ）

答案: 反应过程不易控制;
后处理过程困难;
处理含重金属的氧化剂费用高

19、 下列氧化剂中，属于绿色氧化剂的是（    ）

答案: 空气;
氧气;
双氧水

20、 下列物质中，可作为氧化剂的有（   ）

答案: 高锰酸钾;
 次氯酸钠;
 高碘酸钠

21、 在下列物质中，可以被硼氢化钠或硼氢化钾还原的有（   ）

答案: 醛;
酮;
酯;
酰胺

22、 还原剂的选择，需考虑的问题包括（   ）

答案: 反应过程中如果使用氢气或产生氢气，要考虑安全生产的问题以及选用特殊的设备;
如何安全淬灭残余的还原剂，反应后处理问题;
贵金属催化剂的回收、套用;
金属盐副产品形成废渣，环境污染问题

23、 水合肼作为还原剂优于无水肼、环己二烯和水合次磷酸钠之处在于（   ）

答案: 无水肼，沸点 65 °C ，毒性大;
环己二烯氧化后的产物为苯，毒性大;
水合次磷酸钠氧化后生成磷酸，毒性大，后处理困难;
后处理方便、安全

24、 卤代烃做烃化试剂、酰卤做酰化试剂时，反应中可采用（  ）中和反应过程中产生的酸。

答案: 三乙胺;
二异丙胺;
哌啶

25、 工艺研究的过程也是工艺优化的过程，是对影响反应的因素进行分析，通过改变反应装置实现产物产量最大化的研究过程。

答案: 错误

26、 进行化学合成药物工艺研究不必关注设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制以及产物质量监控。

答案: 错误

27、 工艺研究的具体目标包括提高产品收率和质量、降低成本、提高反应效率以及减少“三废”排放。

答案: 正确

28、 药物生产全流程中，合成路线选择应该与工艺研究同时进行。

答案: 错误

29、 对收率低的反应和最后一步反应进行工艺优化，是工艺优化的重点。

答案: 正确

30、  工艺研究的3个不同阶段，即实验室工艺、中试放大和工业生产，工艺优化的目标不同，工艺优化的工作重点也不同。

答案: 正确

31、 参加反应的各物料之间物质量的比例称为配料比，也称投料比。通常物质量以摩尔为单位，因此，配料比又称为摩尔比。

答案: 正确

32、 反应试剂是被加入反应体系，使反应发生的物质或化合物。指反应物之外参与化学反应、又有一定选择范围的化合物。

答案: 正确

33、 影响化学反应的加料顺序是指反应底物、反应试剂、催化剂和溶剂的加入顺序；投料方法指固体物料直接投料，还是配成液体物料；物料一次性加入，还是分次或保持一定温度的滴加的方式。

答案: 正确

34、 提高反应温度可以提高反应速率、缩短反应时间、提高生产效率，对反应的选择性也没有不良影响。

答案: 错误

35、 加压反应对反应温度没有影响。

答案: 错误

36、 解决杂质问题的根本方法是减少杂质的生成，根据杂质化学结构，分析杂质形成的原因，减少杂质生成正是工艺优化的根本任务。

答案: 正确

37、 在原料药的制备过程中，杂质的存在对产品质量的影响不大，不是工艺研究关注的重点。

答案: 错误

38、 反应试剂是指反应物之外参与化学反应，又有一定选择范围的物质，包括氧化剂、还原剂、碱、甲基化试剂、缩合剂等，但不包括催化剂。

答案: 错误

39、 氧化反应和还原反应是工艺研究中需要重点研究的反应。

答案: 正确

40、 工业生产常用的还原剂氢化铝锂和红铝，生成的铝盐后处理很繁琐；金属锂、钠/液氨需低温反应；金属铁/酸、金属锌/酸，铁盐和锌盐后处理费用髙。这些都需要在工艺优化时重点考虑。

答案: 正确

41、 工艺研究的过程也是工艺优化的过程，是对影响反应的因素进行分析，通过改变     实现产物产量最大化的研究过程。    
答案: 反应条件

42、 根据用途不同，影响化学反应的溶剂分为        、后处理溶剂和纯化溶剂。
答案: 反应溶剂

43、 在保障反应收率与产品纯度的基础上，缩短        ，意味着缩短生产周期，提高生产效率。
答案: 反应时间

44、 从反应终止到分离得到粗产物的过程，称为        过程。
答案: 后处理

45、 对粗产物进行提纯，得到质量合格产物的过程，称为        过程。
答案: 纯化

作业第六讲 反应物料的选择与反应条件的优化 第六讲 反应物料的选择与反应条件的优化（单元作业）

1、 什么是反应试剂？
评分规则:  反应物之外，被加入反应体系、使反应发生的，有一定选择范围的物质或化合物。

2、 选择反应试剂的基本原则是什么？
评分规则:  反应试剂的反应活性或选择性、成本、来源或易获得性
试剂的安全性和毒性、原子经济性，以及易操作性、使用便捷性、废物易处理性等其他实际因素。

3、 指出三种最绿色的氧化剂，并说明原因。
评分规则:  空气、氧气、双氧水
它们的原子经济性最高，只产生目标产物和水，对环境无碳排放、无污染，符合绿色化学的原则。

4、 有机溶剂的物理性质包括哪几项？
评分规则:  1）极性，2）凝固点，3）沸点，4）闪点，5）生成过氧化物，6）粘性，7）与水的混溶性，8）共沸性，9）毒性。至少写出6个，少些或错写一个扣1分，扣到0分为止。

5、 什么是闪点？
评分规则:  可燃性液体挥发出的蒸汽与空气形成可燃混合物的最低温度。

6、 根据溶剂的结构特征和极性，可分为哪5类？
评分规则:  质子溶剂、氢键受体类溶剂、极性非质子溶剂、卤代烷烃类溶剂、饱和烃和不饱和烃类溶剂。每个1分。

7、 优化反应条件包括哪些内容？
评分规则:  1）配料比与反应浓度，2）加料顺序与投料方法，3）反应温度，4）反应压力，5）搅拌与搅拌方式，6）反应时间。每条1分。

8、 室温反应有哪些的优缺点？
评分规则:  优点包括1）大量的化学试剂和设备不需要加热或冷却，易于扩大反应规模；2）避免高温或低温操作所导致的能源损耗；3）避免高温反应可能产生的副产物及难以除去的有色杂质。每条2分。
缺点是1）由于反应温度较低而导致反应时间过长，影响生产效率；2）温度较低或导致转化率相对较低，影响收率。每条2分。

9、 简述搅拌的意义和搅拌的方式。
评分规则:  搅拌使反应混合物混合得更加均匀，反应体系的温度更加均匀，从而有利于化学反应的进行。
搅拌方式包括搅拌器的类型、尺寸及转速。每个点1分。

10、 什么是配料比？
评分规则:  参加反应的各物料之间物质量的比例，也称投料比。通常物质量以摩尔为单位，又称为摩尔比。

11、 什么是催化剂？
评分规则:  参与反应途径，降低反应活化能加快化学反应速率，而本身的质量、组成和化学性质在参加化学反应前后保持不变的物质。

12、 什么是催化剂活化？
评分规则:  许多金属催化剂是催化剂的前体，需经过必要的活化过程，生成活性催化剂后发挥催化作用。

13、 什么是转化数？
评分规则:  一定时间内单位质量的催化剂在指定条件下转化底物的质量。

第六讲 反应物料的选择与反应条件的优化 第六讲 反应物料的选择与反应条件的优化（单元测试）

1、 催化剂的（   ）即催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。

答案: 活性

2、 下列溶剂中，不属于质子溶剂的是（   ）。

答案: 丙酮

3、 高温骤冷的反应不宜使用的反应釜为（   ）。

答案: 搪玻璃反应釜

4、 压力对于下列哪类反应一般影响不大（   ）。

答案:  液相或液-固相反应

5、 压力对于理论产率的影响，依赖于反应物与产物体积或分子数的变化，如果一个反应的结果使分子数增加，即体积增加，那么，加压对产物生成（   ），反之，如果一个反应的结果使体积缩小，则加压对产物的生成(   )。

答案: 不利，有利

6、 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可以利用这一差异，可以使某一反应物的用量（   ），以增加主反应的竞争能力。

答案: 增加

7、 倘若反应中，有一反应物不稳定，则可（   ）其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。

答案: 增加

8、 反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应（   ）其配料比。最适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内。

答案: 增加

9、 催化反应受催化剂、配体、溶剂、浓度、温度以及搅拌速度等因素的影响，以下影响（   ）也可以发挥重要的作用，所以说优化催化反应难点多。

答案: 催化剂活化;
催化剂分解;
催化剂老化;
杂质的影响

10、 手性的相转移催化剂的功能包括（   ）

答案: 加速反应;
手性诱导

11、 过渡金属催化剂中的过渡金属是最外层有1～2个s电子，次外层为d电子且具有未充满的d轨道的（   ）元素。

答案: VIII族;
IB族

12、 影响催化剂活性的因素包括（   ）。

答案: 温度;
助催化剂（或促催化剂）;
载体;
催化毒物

13、 常见的相转移催化剂按照结构可以分为（   ）。

答案:  鎓盐类;
冠醚类;
非环多醚类

14、 常用来表示溶剂极性的参数包括（   ）。

答案: 偶极矩;
介电常数;
溶剂极性参数

15、 下列溶剂中，属于质子性溶剂的是（   ）。

答案: 水;
乙醇;
多聚磷酸

16、 下列溶剂中，属于非质子极性溶剂的是（   ）。

答案: 四氢呋喃;
二氯甲烷;
乙腈;
丙酮

17、 搅拌方式的选择包括（   ）的选择。

答案: 搅拌器的类型;
搅拌器的尺寸;
搅拌器的转速

18、 过渡金属催化剂通常由中心金属原子和配体构成。

答案: 正确

19、 大约80%的化学反应是催化反应，在化学原料药的工业生产中越来越多的新型、高选择性催化剂表现出实用价值。

答案: 正确

20、 对于实验室小试工艺研究，起始反应浓度一般控制在0.3～0.4mol/L之间。

答案: 正确

21、 布朗斯台德共轭酸碱理论是指，凡是能给出质子的任何分子或离子属于碱，反式能够接受质子的分子或离子属于酸。

答案: 错误

22、 路易斯酸碱理论认为，凡是含有空轨道能接受外来电子对的分子或离子称为路易斯酸，凡是能够给出电子对的分子、离子或原子团称为路易斯碱。

答案: 正确

23、 催化剂的配体相同，金属部分不同时，催化体系活性相同。

答案: 错误

24、 溶剂的极性是影响溶剂选择的重要因素。

答案: 正确

25、 甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺是酰胺类质子性溶剂。

答案: 错误

26、 溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的场所，而且在某种意义上，直接影响化学反应的反应速率、反应方向、转化率和产物构型等。

答案: 正确

27、 叔丁醇的熔点为25OC，适合反应温度在25OC以下的反应。

答案: 错误

28、 有机化学反应按反应机理大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。

答案: 正确

29、 一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。增加反应物的浓度，不会加速副反应的进行。

答案: 错误

30、 为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。

答案: 正确

31、 加料顺序（sequence of additions）指底物、反应试剂、催化剂和溶剂的加入顺序。加料顺序对主反应的进程，杂质的形成没有影响。

答案: 错误

32、 提高反应温度通常可以提高反应速率、缩短反应时间、提高生产效率，提高反应温度也会提高反应的选择性。

答案: 错误

33、 理想的反应温度是在可接受的反应时间内得到高质量的产物的温度。

答案: 正确

34、 催化剂的          指许多金属催化剂是催化剂的前体，需经过必要的活化过程，生成活性催化剂后发挥催化作用。
答案: 活化

35、           是指通过提供另一活化能较低的反应途径而加快化学反应速率，其本身的质量、组成和化学性质在参加化学反应前后保持不变的物质。
答案: 催化剂

36、 催化剂的活性通常用          表示，即一定时间内单位质量的催化剂在指定条件下转化底物的质量。  
答案: 转化数

37、 化学反应在选择溶剂时遵循“          ”的原则，即根据反应物、反应试剂、催化剂以及产物、副产物的极性进行溶剂选择。
答案: 相似相溶

38、 对于粘稠的反应体系或者非均相的反应体系，     是影响传质的重要因素，其效率直接影响反应速率。
答案: 搅拌

39、 为了防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比       理论配比，使反应进行到一定程度后停止。
答案: 小于

作业第七讲 反应后处理与产物纯化方法 第七讲 反应后处理与产物纯化方法（单元作业）

1、 什么是后处理？
评分规则:  从终止反应进行到从反应体系中分离得到粗产物所进行的操作过程。

2、 什么是纯化？
评分规则:  对粗产物进行提纯，得到质量合格产物的过程。

3、 淬灭的目的是什么？
评分规则:  淬灭的目的是终止反应的进行，消解高能量、高活性的反应试剂，除去反应杂质，为后续操作提供安全保障。

4、 试说明如何淬灭反应体系中过量的丁基锂、氢化铝锂等高活性试剂？
评分规则:  向丁基锂加入无水乙醇，搅拌使其转化为低反应活性的乙醇锂，后续可安全处理。
向过量的氢化铝锂中滴加丙酮，丙酮被氢化铝锂还原，消解掉过量的氢化铝锂，后续即可安全处理。
引入的溶剂及副产物不影响后处理。

5、 Me2SO4在工业使用中安全上应注意什么？
评分规则:  在负压下滴加，以免其蒸汽从反应釜中逸出
反应结束后加入过量的碱，使过量的Me2SO4彻底水解，pH为碱性

6、 含有NaCN的废液如何处理？
评分规则:  实验室里应以次氯酸钠氧化处理
工业上采用高压碱性水解处理

7、 什么是“一锅煮”（one-pot）合成法？
评分规则:  当多步合成反应的反应机理不相互冲突，反应试剂与溶剂上下游兼容时，则可能不予分离中间体而在一个瓶（锅）中连续完成数步反应，从而简化工艺，提高收率。

8、 什么是分子蒸馏？
评分规则:  是利用平均自由程不同的性质而实现液体分离的蒸馏技术。

9、 什么是打浆？
评分规则:  指固体产物在没有完全溶解的状态下在溶剂里搅拌，然后过滤，除去杂质的纯化方法。

10、 产生结晶势的有效方法有哪些？
评分规则:  1）将热溶液冷却，结晶析出；2）增加溶液浓度、减少溶剂体积；3）增加反相溶剂的比例；4）控制溶剂pH。每条1分。

11、 对热稳定性较差的固体产物，如何避免干燥时的分解？
评分规则:  采用真空干燥、冷冻干燥等技术，可以通过较低温度出去产物中的水分，进而避免固体产物干燥的分解。

第七讲 反应后处理与产物纯化方法 第七讲 反应后处理与产物纯化方法（单元测试）

1、 下列可作为工业上处理含有NaCN废液的处理方法的是（   ）

答案: 高压碱水处理

2、 将反应液加到淬灭试剂溶液中的操作是（   ）

答案: 逆淬灭

3、 利用平均自由程不同的性质实现液体分离的蒸馏技术的是（   ）

答案: 分子蒸馏

4、 关于打浆的说法不正确的是（   ）

答案:  除去不溶性杂质

5、 液体样品干燥最常用的方法是（   ）

答案: 干燥剂干燥

6、 无水硫酸钠吸水时可形成十水合物，吸水容量为1.25，意味着（   ）

答案: 1g无水硫酸钠最多能吸收1.25g水

7、 单一溶剂对产物重结晶效果不好时，可以考虑（   ）

答案: 混合溶剂

8、 常用的反应后处理方法包括（   ）、活性炭处理、过滤、浓缩和溶剂替换、衍生化，使用固载试剂以及处理操作过程中产生的液体等。

答案: 淬灭、萃取、除去金属和金属离子

9、 后处理与纯化过程应具备的特点包括（   ）

答案: 在保证质量的前提下，实现产物的收率最大化;
实现原料、催化剂、中间体及溶剂的回收利用;
操作步骤简短，所用设备少，人力消耗少;
“三废”产量最小化

10、 进行反应后处理时，应注意（   ）

答案: 力求后处理操作简单高效;
了解或预测产物的稳定性是保证后处理操作成功的关键;
 把握或预测产物和反应试剂的溶解性指导后处理操作;
充分利用所有的相分离技术

11、 下列操作属于反应后处理方法的有（   ）

答案: 淬灭;
萃取;
过滤;
衍生化

12、 淬灭的目的包括（   ）

答案: 防止或减少副反应的发生;
除去反应杂质;
为后续操作提供安全保障

13、 萃取过程中经常会出现乳化现象（emulsification），以下方法可用于破坏乳化的是（   ）

答案: 静置、过滤;
 加入无机盐增大两相溶剂密度差;
调整pH ;
加入少量电解质

14、 去除原料药中重金属或其他超标金属离子的方法包括（   ）

答案: 可与氢氧根离子（HO-）形成不溶于水的沉淀，过滤除去;
固态的金属盐和金属配合物可过滤除去;
氨基酸、羟基羧酸和有机多元磷酸通过配位键与金属离子形成的配合物，在酸性条件下可被萃取到水相中;
离子交换树脂

15、 液体产物纯化的方法包括（   ）

答案: 蒸馏;
精馏;
柱层析

16、 可用于固体产物纯化的方法有（   ）

答案: 重结晶;
柱层析;
打浆

17、 固体产物的干燥方法包括（   ）等。

答案: 自然干燥;
加热烘干;
真空干燥;
冷冻干燥

18、 利用干燥剂干燥液体样品时，可将干燥剂直接加入液体样品中，注意事项包括（   ）

答案: 不能与被干燥物质发生不可逆反应;
不能溶解在液体产物中;
不能超过干燥剂的吸水能力;
已经干燥的液体在蒸馏之前必须将干燥剂除去

19、 对热敏感且易被氧化的固体样品可选择的干燥方式，包括（   ）

答案: 真空干燥;
冷冻干燥

20、 重结晶操作，对形成的颗粒大小和分布至关重要的过程是（   ）。

答案: 冷却时温度变化速度;
析晶时搅拌速度

21、 根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，下列溶剂属于第一类溶剂的有（   ）

答案: 苯;
四氯化碳;
 1,2-二氯乙烷

22、 对于存在多晶型的化学合成药物，采用不同的溶剂结晶制得的产品可能具有不同的（   ）

答案: 熔点;
红外吸收光谱;
X射线衍射谱

23、 萃取溶剂选择的主要依据包括（   ）

答案: 被提取物质的溶解性;
溶剂的极性;
相似相溶原理

24、 在重结晶过程中，用于控制与产生结晶势的方法有（    ）

答案: 最常用方法是将热溶液冷却，结晶析出;
增加溶液浓度、减少溶剂体积，产生结晶势;
增加反相溶剂的比例、增加溶剂的离子强度降低有机物的溶解度也被用于产生结晶势;
控制溶剂pH也是产生结晶势的途径

25、 选择干燥剂时需要考虑的问题包括（   ）

答案: 不能与被干燥物质发生不可逆的反应;
不能溶解在溶剂中;
考虑干燥剂的吸水容量、干燥速度和干燥能力等

26、 洗涤滤饼的目的（   ）

答案: 移除因母液而吸附在固体表面的杂质。;
用一种溶剂置换另一种溶剂，通常用低沸点溶剂洗涤，易于干燥产物。

27、 淬灭即向反应体系中加入某些物质，使反应终止，防止或者减少产物的分解、副产物的生成。

答案: 正确

28、 柱层析、结晶和打浆纯化是工业生产中经常采用的纯化固体产品的方法。

答案: 错误

29、 液体样品干燥最常用的方法是干燥剂脱水法。

答案: 正确

30、 常用的反应后处理方法有淬灭、萃取、除去金属和金属离子、活性炭处理、过滤、浓缩和溶剂替换、衍生化，使用固载试剂以及处理操作过程中产生的液体等。

答案: 正确

31、 干燥就是除去固体、液体或气体中所含水分或有机溶剂的操作过程。

答案: 正确

32、 干燥剂吸水容量越大，吸收水分的能力越小。

答案: 错误

33、 第一类溶剂一般尽可能避免使用，第二类溶剂应该限制使用。

答案: 正确

34、 淬灭反应体系中过量的丁基锂，可以向丁基锂加入无水乙醇，搅拌使其转化为低反应活性的乙醇锂，后续可安全处理。

答案: 正确

35、 淬灭反应体系中过量的氢化铝锂，可以向过量的氢化铝锂中滴加丙酮，丙酮被氢化铝锂还原，消解掉过量的氢化铝锂，后续即可安全处理。引入的溶剂及副产物不影响后处理。

答案: 正确

36、 萃取操作只能在室温下进行。

答案: 错误

37、 萃取次数越多，提取出的物质越多，因此，实际生产时萃取的次数应该尽可能的多。

答案: 错误

38、 设计合成路线时，应将可能引入金属或金属离子的反应尽可能提前，以保证原料药中的金属或金属离子含量合格。

答案: 正确

39、 减压蒸馏会有一定量的产物残留在蒸馏设备内；分子蒸馏是不可逆的，一般不会残留在设备中或残留的量较少。

答案: 正确

40、 低沸点少量残留溶剂可选择自然干燥。

答案: 正确

41、 选择重结晶的溶剂可以对杂质溶解度很大或者很小。如果对杂质溶解度很大，则杂质可以溶解在母液中，温度降低时也不会随晶体一同析出；如果溶解度很小，即使在热溶剂中溶解的也很少，可在热过滤时除去。

答案: 正确

42、 单一溶剂进行重结晶不能取得满意效果时，可考虑混合溶剂。混合溶剂由良溶剂和不良溶剂组成。被提纯物质在室温下在良溶剂中完全溶解，加入不良溶剂令其完全析出。

答案: 错误

43、 对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度无关。

答案: 错误

44、         是利用平均自由程不同的性质而实现液体分离的蒸馏技术。
答案: 分子蒸馏

45、 从终止反应进行到从反应体系中分离得到粗产物所进行的操作过程称为反应的    过程。
答案: 后处理

46、 对粗产物进行提纯，得到质量合格产物的过程称为产物的      过程。
答案: 纯化

47、 利用不同组分在互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度不同或分配比不同，分离不同组分的操作过程称为        。
答案: 萃取

48、 固体产物在没有完全溶解的状态下在溶剂里搅拌，过滤，除去杂质的纯化方法称为     纯化。
答案: 打浆

49、 衡量样品是否彻底干燥的唯一标准是       。
答案: 恒重

50、 除去固体、液体或气体中所含水分或有机溶剂的操作过程叫做        ，该过程通常是产物纯化的最后步骤。
答案: 干燥

51、 重结晶是利用不同物质在某溶剂中的        不同，且随温度的变化而变化的性质，达到产物与其他杂质分离纯化的目的。
答案: 溶解度

第八讲 工艺过程控制与实验设计 第八讲 工艺过程控制与实验设计（单元测试）

1、 工艺过程控制的英文缩写为（   ）

答案:  IPC

2、 工艺过程控制是指在工艺研究和生产过程中，采用（   ）技术和方法，对反应进行监控，确保工艺过程达到预期目标。

答案: 分析化学

3、 监测反应进程，确认反应终点最常用，最简便的方法是（   ）

答案: TLC 

4、 下列分析方法中，适合做在线监测的是（   ）

答案: 红外光谱

5、 实验设计是以概率论和（   ）为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。

答案: 数理统计

6、 某个反应的主要影响因素有3个，每个影响因素设5个水平，若开展全面实验，这样共需做（   ）次实验。

答案:

7、 正交设计法中的“均匀分散”是指（   ）

答案: 被挑选的点具有代表性

8、 正交设计法中的“整齐可比”是指（   ）

答案: 使结果便于分析

9、 将每个影响因素设置2个或2个以上值，然后随机选择并开展实验，通过实验结果确定各因素的作用和各因素之间的相互作用的实验设计方法是（   ）

答案: 析因设计法

10、 工艺研究中的特殊试验包括工艺研究中的过渡试验、（   ）和设备因素和设备材质。

答案: 反应条件极限试验

11、 工艺过程控制的作用包括（   ）

答案: 保证中间体或终产品符合质量要求;
按计划完成生产任务;
实现生产效率的有效管理

12、 IPC的研究内容包括（   ）

答案: 监控底物和反应试剂的浓度和纯度，控制反应体系中水的含量;
确认反应终点;
监控溶剂替换的程度，监控pH;
滤饼的彻底洗涤，产品的完全干燥

13、 常见的实验设计方法包括（   ）

答案: 正交设计法;
均匀设计法;
析因设计法

14、 关于均匀设计法的描述正确的是（   ）

答案: 在正交设计的基础上创立的;
是单纯从“均匀分散”性出发设计的;
实验次数少;
适合反应剧烈条件下考察工艺条件

15、 工艺过程控制方法应具有技术难度低，方法可操作性强的特点，同时满足如下要求（   ）

答案: 数据准确可靠;
实时监控;
适用范围广

16、 使用TLC只能进行定性与半定量分析；使用HPLC和GC除了可以进行定性分析外，还可以进行定量分析，且不需要考虑产品热稳定性。

答案: 错误

17、 实验室小试研究阶段不在IPC监测范围内。

答案: 错误

18、 最理想的IPC是实现在线分析，随时对反应过程进行监控，采用探针的方式插入反应器，反映期中各种物质或参数随反应时间的变化。

答案: 正确

19、 傅里叶变换红外光谱（FTIR）和pH测定仪都是在线IPCs最常用的技术。pH测定仪用来测定在水中进行或含水成分的反应。FTIR用于检测连续反应或对空气和实验室温度变化不耐受的反应。

答案: 正确

20、 全面实验，也就是每一个因素的每一个水平彼此都进行组合，优点是全面、结论精确，缺点是实验次数太多。

答案: 正确

21、 在线分析也就是随时对反应过程进行监控。

答案: 正确

22、 实验设计是以概率论和数理统计为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。

答案: 正确

23、 均匀设计法安排的实验次数必须是水平数平方的整数倍。

答案: 错误

24、 正交设计法每个因素的每个水平只做1次实验，实验次数与水平数相等。

答案: 错误

25、         是指在工艺研究和生产过程中，采用分析化学技术和方法，对反应进行监控，确保工艺过程达到预期目标。
答案: 工艺过程控制

26、        （DOE）是以概率论和数理统计为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。
答案: 实验设计

作业第八讲 工艺过程控制与实验设计 第八讲 工艺过程控制与实验设计（单元作业）

1、 什么是工艺过程控制？
评分规则:  指在工艺研究和生产过程中，采用分析化学技术和方法，对反应进行监控，确保工艺过程达到预期目标。

2、 什么是实验设计？
评分规则:  以概率论和数理统计为理论基础，经济、科学地安排实验的一项技术。

3、 什么是在线分析？
评分规则:  随时对反应过程进行监控，采用探针的方式插入反应器，反映其中各种物质或参数随反应时间的变化。

4、 在线IPCs最常用的技术有哪些？
评分规则:  傅里叶变换红外光谱（FTIR）和pH测定仪。至少写出2个，每个2分

5、 工艺过程控制的作用包括哪些方面？
评分规则:  1）保证中间体或终产品符合质量要求，2）按计划完成生产任务，3）实现生产效率的有效管理。每个2分

6、 如何理解工艺过程控制是全过程控制过程？
评分规则:  IPCs用来核查工艺研究和生产过程的所有阶段能否按照预期目标完成，对反应物、反应试剂、中间体和终产物的质量进行控制，对反应条件、反应过程、后处理及产物纯化过程进行监控，以保证完成预期的工艺过程。
IPCs在工艺的每个阶段都进行核查，控制整个工艺过程，因此是全过程控制过程。

7、 常见的实验设计方法包括哪些？
评分规则:  正交设计法、均匀设计法和析因设计法每条1分

8、 什么是正交设计法？
评分规则:  应用正交性原理，从全面试验的点中挑选具有代表性的点进行试验设计。被挑选的试验点应在试验范围内，且具有“均匀分散、整齐可比”的特点。

9、 什么是均匀设计法？
评分规则:  单纯从“均匀分散”性出发的实验设计法，实验次数与水平数相同。

10、 什么是析因设计法？
评分规则:  将两个或两个以上的因素及其各种水平进行排列组合，交叉分组的试验设计。

作业第九讲 手性药物与手性拆分 第九讲 手性药物与手性拆分（单元作业）

1、 什么是手性药物（chiral drug）。
评分规则:  以单一立体异构体存在并且注册的药物，称为手性药物。

2、 根据对映体之间药理活性和毒副作用的差异，对手性药物进行分类，并各举一个实例说明。
评分规则:  1） 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近。比如抗组胺药异丙嗪、抗心律失常药氟卡尼、抗肿瘤药物环磷酰胺和局部麻醉药布比卡因等。
2） 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。例如，阿替洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、帕罗西汀、舍曲林、萘普生和布洛芬等。
3）对映体具有不同的药理活性①一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。典型的例子有L-多巴、沙利度胺、氯霉素、氯胺酮、乙胺丁醇等；②对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。利尿药茚达立酮、镇痛药曲马多等；③对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如丙氧芬；④对映体具有相反的作用。例如利尿药依托唑啉、多巴酚丁胺等。每条1分。

3、 影响手性药物生产成本的主要因素有哪些？
评分规则:  （1）起始原料的成本；（2）拆分剂，化学或生物催化剂的成本；（3）化学收率和产物的光学纯度；（4）反应步骤的数量；（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置；（6）非目标立体异构体的转化利用。每条1分，共6分。

4、 外消旋体的拆分可以分成哪几类？
评分规则:  结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离。每个1分。

5、 什么是外消旋化合物？什么是外消旋混合物？如何区分二者？
评分规则:  外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映异构体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。
外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物。虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。
通过熔点图、粉末X-射线衍射或固体红外光谱区分二者。

6、 什么是经典拆分法？什么是拆分剂？
评分规则:  外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，它们的物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这种方法被称为经典拆分法。（2分）这样的手性化合物被称为拆分剂。（1分）。

7、 选择拆分剂的原则有哪些？
评分规则:  （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。（5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。至少写出5条，每条1分

8、 什么是对映异构体的动力学拆分？发生的条件是什么？
评分规则:  利用两个对映异构体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度的不同而使其分离的过程，称为动力学拆分。
当两个对映异构体反应速度常数不等（kR≠kS）时，动力学拆分可以进行，反应的转化率在0~100%之间；两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好。

9、 什么是催化的动力学拆分？举个实例。
评分规则:  利用两个对映异构体在手性催化剂作用下反应速度的不同而使其分离的过程，称为催化的动力学拆分。
例子2分。

10、 利用化学控制技术进行手性药物制备的分类，简要说明各种类型的特点。
评分规则:  按照使用原料性质的不同，手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、手性源合成和不对称合成三类。
以前手性化合物为原料，经普通化学合成可得到外消旋体，再将外消旋体拆分制备手性药物，这是工业采用的主要方法。拆分法分为直接结晶法、非对映异构体结晶法、动力学拆分法和色谱分离法。
手性源合成指的是以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物。产物构型既可能保持，也可能发生翻转，或手性转移。
一个前手性化合物（前手性底物）选择性地与手性实体反应转化为手性产物即为不对称合成。从经济的角度来看，手性催化剂优于手性试剂，手性催化剂包括简单的化学催化剂（手性酸、碱和手性配体金属配合物）和生物催化剂。

11、 以图示表示动力学拆分中收率与转化率之间的关系。
评分规则:  最大收率＝100%－转化率

12、 外消旋产物A的收率为70%，分离得到右旋体（(+)-A）450g，左旋体（(-)-A）1g，则右旋体的对映体过剩率（e.e.）为多少？写出计算过程。
评分规则:  99.56%计算过程大致正确得3分；最终结果正确得1分。

13、 为什么不同光学异构体表现出不同的治疗作用与副作用。
评分规则:  生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都是有手性的。从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药物分子的手性识别及手性匹配能力相关，这种特性即手性药物的立体选择性；同样药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治疗作用与副作用。

14、 试比较动力学拆分与结晶法拆分非对映异构体的主要不同点。
评分规则:  动力学拆分是利用两个对映异构体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度的不同而使其分离的过程。
结晶法拆分是利用两个对映异构体物理性质的差异通过结晶法进行分离。

15、 什么是对映异构体比？
评分规则:  两种对映异构体假一级反应速度常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效率。

第十章到十六章作业答案——开始

作业第十讲 化学合成法制备手性药物 第十讲 化学合成法制备手性药物（单元作业）

1、 什么是手性源合成法？手性源合成法对产物手性的影响。
评分规则:  手性源合成指的是以价廉易得的天然或合成的手性源化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手性产物。
产物构型既可能保持，也可能发生翻转或手性转移。

2、 什么是手性合成子？以反应式形式举例说明。
评分规则:  手性源合成中，如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子
举例子2分。如莽草酸合成磷酸奥司他韦

3、 什么是手性辅剂？以反应式形式举例说明。
评分规则:  手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。
举例子2分。如S-萘普生的合成。

4、 什么是前手性分子？包括哪些？
评分规则:  指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有二个氢原子的化合物，主要有醛、酮、羰基羧酸、烯烃、不饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等
在这些碳原子引入新的化学键时，该碳原子将转变为连有四个不同的取代基成为手性碳原子，原分子成为新的手性分子。

5、 简述手性源的组成和用途。
评分规则:  手性源可以天然的糖类、手性羟基酸类、氨基酸类、萜类、生物碱类等。（至少写出3类，最多得3分）
用途：可以用作手性合成子、手性辅剂、拆分剂及催化不对称合成的手性配体或催化剂。（至少写出3类，最多得3分）

6、 化学催化剂包括哪几类？
评分规则:  均相过渡金属配合物催化剂、非均相过渡金属配合物催化剂以及有机催化剂。每个1分

7、 什么是转换数？
评分规则:  催化剂的活性，也就是一定时间里转换底物的物质量/催化剂的物质量。

8、 简述均相催化与非均相催化的优缺点？
评分规则:  均相催化的优点在于反应活性高，选择性好，并且可以从分子水平上分析催化机理。缺点在于反应结束后反应体系中各个组分分离困难，很难实现循环使用。
非均相催化相对于均相催化的有点在于反应体系易于分离，催化剂可以循环使用，有效减少工业化生产成本。缺点在于催化效率低，反应难以控制。

9、 主要的不对称合成反应类型包括哪些。
评分规则:  1）羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反应；2）醛醇缩合；3）不对称Diels-Alder反应及其它成环反应；4）不对称催化氢化等还原反应每个1分
5）不对称氧化反应：Sharpless环氧化反应、前手性硫醚的对映选择性的氧化成砜、烯烃的不对称二羟基化等。

10、 具有实用价值的不对称反应应具备哪些特点？
评分规则:  

11、 什么是不对称诱导？
评分规则:  利用已有构型的手性中心进行诱导优势产生新的具有一定构型的手性中心。

12、 解释Sharpless环氧化反应。
评分规则:  烯丙基伯醇不对称环氧化反应（2分），利用可溶性的四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙酯为催化剂（1分），叔丁基过氧化物为氧化剂（1分），得到立体选择性大于95%和化学收率70%~90%的环氧化物（1分）。

13、 什么是配体促进的催化？
评分规则:  在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的配合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性的现象。

作业第十一讲 中试放大与生产工艺规程 第十一讲 中试放大与生产工艺规程（单元作业）

1、 什么是中试放大？
评分规则:  在工艺研究的实验室阶段任务完成后，一般都需要经过一个将小型试验规模放大50-100倍的中试放大过程（或中间试验阶段）（2分），以便进一步研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所不能解决或未发现的问题（2分）。

2、 什么是工艺规程？
评分规则:  工艺规程是技术管理的基础，是企业内部各部门遵循的技术准则，是组织生产的主要依据（2分）。包括产品介绍、反应过程、原料规格、工艺、设备、工时与生产周期、“三废”及综合利用、安全与放火、生产技术指标、物料平衡、检测方法等（2分）。

3、 什么是物料恒算？
评分规则:  物料衡算是研究一个体系内物料进出和组成变化情况，即物料平衡（2分）；遵循质量守恒定律：进入釜中的物料量—流出釜中的物料量=釜中的积累物料量（2分）。

4、 什么是过渡实验？
评分规则:  开始时常使用试剂规格的原辅材料来保证实验结果的准确性（2分），在进一步考察工艺条件时应尽量改用工业原辅材料（2分）。

5、 在兰索拉唑的合成中，投料35.20公斤的反应物硫醚（1），生成兰索拉唑（2）的量为33.12公斤，未反应的硫醚（1）有0公斤，求兰索拉唑的收率、反应物选择性、反应物转化率等主要指标。
评分规则:  产物兰索拉唑（2）的收率：33.12/36.8=90%
反应物硫醚（1）的转化率：（35.20—0）/35.20=100%
反应的选择性：33.12×（352/368）/35.20=90%，或 90%/100%=90%

6、 中试放大的研究内容包括哪些？
评分规则:  生产工艺路线的复审；设备材质与形式的选择；搅拌器形式与搅拌速度的考查；反应条件的进一步研究；工艺流程与操作方法的确定；原辅材料和中间体的质量监控。至少写出5条，最多得5分。

7、 假设一个药物由四个工序生产得到，每个工段的收率分别87%、89%、95%、90%，还有一个额外工序为重结晶纯化过程，收率为85%，则该产品生产的车间总收率为？（写明计算过程）
评分规则:  87%89%95%90%85%=56.27%

8、 生产工艺规程的主要作用是什么？
评分规则:  工艺规程是组织工业生产的指导性文件；工艺规程也是生产准备工作的依据；工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。

9、 什么是制药过程有效化，其意义是什么？
评分规则:  制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程信息汇集和评估的文件。从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段，从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保持一致性和连续性。
制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程最优化；③质量保证；④安全生产。（每条1分）

10、 制定工艺规程的目的是什么？
评分规则:  保证药品质量，保证较高的劳动生产率，建立必要的“三废”治理措施和安全生产措施，减少人力和物力的消耗，降低生产成本。（每条1分）

11、 原料药的工艺规程包括哪些内容？
评分规则:  产品概述；原辅材料和包装材料质量标准及规格；化学反应过程及生产工艺流程图；工艺过程；中间体和半成品的质量标准和检验方法；安全技术与防火、防爆；资源综合利用和“三废”处理；生产操作与生产周期；劳动组织与岗位定员；设备一览表及主要设备生产能力；原材料、能源消耗定额和生产技术经济指标；物料衡算；附录(有关常数及计算公式等)（一共十三点，全部写出得满分10分，少一条扣一分）

作业第十二讲 化学制药与环境保护 第十二讲 化学制药与环境保护（单元作业）

1、 化学制药厂污染有哪些主要特点？
评分规则:  化学制药厂的污染物具有组分多、数量大、间歇排放、pH值不稳定、化学需氧量（COD）高等特点。（至少写出3点）

2、 防治化学制药厂污染有哪些主要措施？
评分规则:  采用绿色生产工艺；循环套用；综合利用；改进生产设备，加强设备管理。每个1分。

3、 什么是环境污染（environment pollution）？举实例说明环境污染的危害。
评分规则:  环境污染是指人类直接或间接地向环境排放超过其自净能力的物质或能量，从而使环境的质量降低，对人类的生存与发展、生态系统和财产造成不利影响的现象。
环境污染直接威胁人类的生命和安全，也影响经济的顺利发展，已成为严重的社会问题。举例说明全球气候变暖、臭氧层的耗损与破坏、生物多样性减少、酸雨蔓延、森林锐减、大气污染、水污染。

4、 我国为防治环境污染采取了哪些方针政策？
评分规则:  消除污染、保护环境已成为我国的一项基本国策。
完善和颁布了一系列法律法规，基本形成了一套完整的环境保护法律体系。
颁布了《制药工业水污染物排放标准》，包括发酵类、化学合成类、提取类、中药类、生物工程类和混装制剂类六个系列，是国家强制性标准。颁布了《制药工业污染防治技术政策》。 
所有企业、单位和部门都要遵守国家和地方的环境保护法规，采取切实有效的措施，限期解决污染问题。执行环境评价报告制度和“三同时”制度，做到先评价，后建设，环保设施与主体工程同时设计、同时施工、同时投产，防止发生新的污染。我国还推行环境保护目标责任制、城市环境综合整治定量考核、污染物排放许可证制度、污染集中控制和污染限期治理等制度。

5、 什么是绿色生产工艺（Green production process）？目的和实现的方法是什么？
评分规则:  绿色生产工艺是在绿色化学的基础上开发的从源头上消除污染的生产工艺。
这类工艺最理想的方法是采用“原子经济反应”，即使原料中的每一个原子都转化成产品，不产生任何废弃物和副产品，以实现废物的“零排放”
针对药品生产过程的主要环节和组分，可重新设计少污染或无污染的生产工艺，并通过优化工艺操作条件、改进操作方法等措施，实现制药过程的节能、降耗、消除或减少环境污染的目的。

6、 什么是原子利用率？举一个原子利用率是90%以上的反应实例？
评分规则:  原子利用率=（预期产物分子量/反应物质的原子量总和）*100%
举一个实例，3分

7、 简述母液循环套用的优缺点？
评分规则:  优点：减少溶剂使用量，降低原辅材料的单耗，提高产品的收率，减少环境污染
缺点：随着套用次数增多，杂质越来越多，越来越复杂。

8、 什么是生化需氧量（BOD）？什么是化学需氧量（COD）？二者反映的意义及其差值有何意义？
评分规则:  生化需氧量（BOD）是指在一定条件下，微生物氧化分解水中的有机物时所需的溶解氧的量（2分）。BOD反映了废水中可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中的有机物越多，水体被污染的程度也就越高。（2分）
化学需氧量（COD）是指在一定条件下，用强氧化剂氧化废水中的有机物所需的氧的量（2分）。COD也可表征水被污染的程度，且能更精确地表示废水中的有机物含量，测定时间短，不受水质限制，常被用作废水的污染指标（2分）。
COD-BOD=未能被微生物降解的污染物的含量。

9、 表征废水性质的参数有哪些？
评分规则:  pH值、悬浮物（SS）、生化需氧量（BOD）、化学需氧量（COD）、氨氮、总氮、总有机碳等指标。（至少写出5个得3分）

10、 什么是排水量和单位基准排水量？
评分规则:  排水量是指在生产过程中直接用于工艺生产的水的排放量。不包括间接冷却水、锅炉排水、电站排水及厂区生活排水。
单位基准排水量是指用于核定水污染物排放浓度而规定的生产单位产品的废水排放量上限值。

11、 什么是清污分流？其意义是什么？
评分规则:  清污分流是指将清水（如间接冷却用水、雨水和生活用水等）与废水（如制药生产过程中排出的各种废水）分别用各自不同的管路或渠道输送、排放或贮留。
制药工业中清水的数量通常超过废水的许多倍，采取清污分流，不仅可以节约大量的清水，而且可大幅度降低废水量，提高废水的浓度，从而大大减轻废水的输送负荷和治理负担，利于清水的循环套用和废水的处理。

12、 废水分为几级处理？各级处理的方法及达到的标准是什么？
评分规则:  按处理废水的程度不同，废水处理可分为一级、二级和三级处理。
一级处理是采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分处于悬浮状态的污染物，以及调节废水的pH值等。通过一级处理可减轻废水的污染程度和后续处理的负荷。一级处理具有投资少、成本低等特点，常作为废水的预处理。
二级处理主要指废水的生物处理。可除去废水中的大部分有机污染物，适用于处理各种含有机污染物的废水。废水经二级处理后，BOD5可降至20mg/L~30mg/L，水质一般可达到规定的排放标准。
三级处理常以废水回收、再利用为目标，是一种净化要求较高的处理，除去二级处理中未能除去的污染物，包括不能被微生物分解的有机物、可导致水体富营养化的可溶性无机物（如氮、磷等）以及各种病毒、病菌等。三级处理所使用的方法很多，如过滤、活性炭吸附、臭氧氧化、离子交换、电渗析、反渗透以及生物法脱氮除磷等。废水经三级处理后，BOD5可从20mg/L~30mg/L降至5mg/L以下，可达到地面水和工业用水的水质要求。

13、 化学合成类制药废水有哪些污染物控制指标？
评分规则:  1. 常规污染物  包括pH值、色度、悬浮物（SS）、生化需氧量（BOD5）、化学需氧量（CODCr）、氨氮（以N计）、总有机碳（TOC）、急性毒性（以HgCl2计）。
2. 待征污染物  包括总汞、总镉、烷基汞、六价铬、总砷、总铅、总镍、总铜、总锌、氰化物、挥发酚、硫化物、硝基苯类、苯胺类、二氯甲烷。
3. 总量控制指标  单位产品基准排水量。

作业第十三讲 化学制药企业“三废”处理 第十三讲 化学制药企业“三废”处理（单元作业）

1、 简述废水处理的基本方法和制药废水处理的基本流程。
评分规则:  废水处理按作用原理一般可分为物理法、化学法、物理化学法和生物法。
由于制药废水的特殊性，仅用一种方法一般不能将废水中的所有污染物除去。在废水处理中，常常需要将几种处理方法组合在一起，形成一个处理流程。流程的组织一般遵循先易后难、先简后繁的规律，即首先使用物理法进行预处理，以除去大块垃圾、漂浮物和悬浮固体等，然后再使用化学法和生物法等处理方法。

2、 简述好氧生物处理的基本原理和特点。
评分规则:  答案：好氧生物处理是在有氧条件下，利用好氧微生物的作用将废水中的有机物分解为CO2和H2O，并释放出能量的代谢过程。
用好氧生物法处理有机废水，基本上没有臭气产生，所需的处理时间比较短，在适宜条件下，有机物的生物去除率一般在80%~90%左右，有时可达95%以上。好氧生物法的缺点是对于高浓度的有机废水，要供给好氧生物所需的氧气（空气）比较困难，需先用大量的水对废水进行稀释，且在处理过程中要不断地补充水中的溶解氧，从而使处理的成本较高。

3、 结合图示，简述厌氧生物处理的基本原理和特点。
评分规则:  厌氧生物处理是在无氧条件下，利用厌氧微生物，来处理废水中的有机物，最终的代谢产物是一些低分子有机物、CH4、H2S和NH3等。
厌氧生物处理是一个复杂的生物化学过程，主要依靠三大类细菌，即水解产酸细菌、产氢产乙酸细菌和产甲烷细菌的联合作用来完成，可粗略地分为三个连续的阶段，即水解酸化阶段、产氢产乙酸阶段和产甲烷阶段。第一阶段为水解酸化阶段。在细胞外酶的作用下，废水中复杂的大分子有机物、不溶性有机物先水解为溶解性的小分子有机物，然后渗透到细胞体内，并分解产生简单的挥发性有机酸、醇类和醛类物质等。第二阶段为产氢产乙酸阶段。在产氢产乙酸细菌的作用下，第一阶段产生的或原来已经存在于废水中的各种简单有机物被分解转化成乙酸和H2，在分解有机酸时还有CO2生成。第三阶段为产甲烷阶段。在产甲烷菌的作用下，将乙酸、乙酸盐、CO2和H2等转化为甲烷。
厌氧生物处理过程中不需要供给氧气（空气），故动力消耗少，设备简单，并能回收一定数量的甲烷气体作为燃料，因而运行费用较低。目前，厌氧生物法主要用于中、高浓度有机废水的处理，也可用于低浓度有机废水的处理。该法的缺点是处理时间较长，处理过程中常有硫化氢或其他一些硫化物生成，硫化氢与铁质接触就会形成黑色的硫化铁，从而使处理后的废水既黑又臭，需要进一步处理。

4、 生物法处理废水需控制哪些水质指标？
评分规则:  进行生物处理时，给微生物的生长繁殖提供一个适宜的环境条件是十分重要的。生物处理对废水的水质要求主要有温度、pH值、营养物质、有毒物质、溶解氧和有机物浓度。（至少答出4个条件，最高得3分）

5、 何为活性污泥？有哪些表征指标？
评分规则:  活性污泥是由好氧微生物（包括细菌、微型动物和其他微生物）及其代谢和吸附的有机物和无机物组成的生物絮凝体，具有很强的吸附和分解有机物的能力。
衡量活性污泥数量和性能好坏的指标主要有污泥浓度、污泥沉降比（SV）和污泥容积指数（SVI）等。

6、 如何处理剩余污泥？
评分规则:  一般先对污泥进行脱水处理，然后再对其进行综合利用和无害化处理。
脱水后的污泥可采取以下几种方法进行最终处理。①焚烧  这是目前处理有机污泥最有效的方法，可在各式焚烧炉中进行。但此法的投资较大，能耗较高。②作建筑材料的掺合物  污泥经无害化处理后可作为建筑材料的掺合物，此法主要用于含无机物的污泥。③作肥料  污泥中含有丰富的氮、磷、钾等营养成分，经堆肥发酵或厌氧处理后是良好的有机肥料。但含有重金属和其他有害物质的污泥，一般不能用作肥料。④繁殖蚯蚓  蚯蚓可以改善污泥的通气状况，从而使有机物的氧化分解速度大大加快，并能去掉臭味，杀死大量的有害微生物。（每条1分）

7、 如何处理含有机物废水？
评分规则:  在进行无害化处理前，应尽可能考虑回收和综合利用。（1分）。常用的回收和综合利用方法有蒸馏、萃取和化学处理等。回收后符合排放标准的废水，可直接排入下水道。对于成分复杂、难以回收利用或者经回收后仍不符合排放标准的有机废水，则需采用适当方法进行无害化处理。（2分）
有机废水的无害化处理方法很多，可根据废水的水质情况加以选用。对于易被氧化分解的有机废水，一般可用生物处理法进行无害化处理。对于低浓度、不易被氧化分解的有机废水，采用生物处理法往往达不到规定的排放标准，这些废水可用沉淀、萃取、吸附等物理、化学或物理化学方法进行处理。对于浓度高、热值高、又难以用其他方法处理的有机废水，可用焚烧法进行处理。

8、 简述含尘废气的主要处理方法及典型设备。
评分规则:  含尘废气的主要处理方法有三种，即机械除尘、洗涤除尘和过滤除尘。（每个1分）
机械除尘是利用机械力（重力、惯性力、离心力）将固体悬浮物从气流中分离出来。常用的机械除尘设备有重力沉降室、惯性除尘器、旋风除尘器等。（2分）洗涤除尘又称湿式除尘，它是用水（或其他液体）洗涤含尘气体，利用形成的液膜、液滴或气泡捕获气体中的尘粒，尘粒随液体排出，气体得到净化。洗涤除尘设备形式很多，常采用填料式洗涤除尘器。（2分）过滤除尘是使含尘气体通过多孔材料，将气体中的尘粒截留下来，使气体得到净化。常用设备主要是袋式除尘器。（2分）

9、 简述化学制药厂排出的废气中含有的无机物主要有哪些，主要治理方法。
评分规则:  化学制药厂排放的废气中，常见的无机污染物有氯化氢、硫化氢、二氧化硫、氮氧化物、氯气、氨气和氰化氢等
这一类废气的主要处理方法有吸收法、吸附法、催化法和燃烧法等，其中以吸收法最为常用。

10、 结合图示，简述吸收法治理氯化氢尾气的工艺流程。
评分规则:  这是采用双塔串联吸收氯化氢尾气的工艺流程。含氯化氢的尾气首先进入一级吸收塔的底部，与二级吸收塔产生的稀盐酸逆流接触，获得的浓盐酸由塔底排出。经一级吸收塔吸收后的尾气进入二级吸收塔的底部，与循环稀盐酸逆流接触，其间需补充一定流量的清水。由二级吸收塔排出的尾气中还残留一定量的氯化氢，将其引入液碱吸收塔，用循环液碱（30%液体氢氧化钠）作吸收剂，以进一步降低尾气中的氯化氢含量，使尾气达到规定的排放标准。实际操作中，通过调节补充的清水量，可以方便地调节副产盐酸的浓度。

11、 简述化学制药厂排出的含有机物废气的主要治理方法。
评分规则:  目前，含有机污染物废气的一般处理方法主要有冷凝法、吸收法、吸附法、燃烧法和生物法。冷凝法是通过冷却的方法使废气中所含的有机污染物凝结成液体而分离出来。吸收法是选用适宜的吸收剂和吸收流程，通过吸收法除去废气中所含的有机污染物是处理含有机物废气的有效方法。吸附法是将废气与大表面多孔性固体物质（吸附剂）接触，使废气中的有害成分吸附到固体表面上，从而达到净化气体的目的。燃烧法是在有氧条件下，将废气加热到一定的温度，使其中的可燃污染物发生氧化燃烧或高温分解而转化为无害物质。生物法是利用微生物的代谢作用，将废气中所含的污染物转化成低毒或无毒的物质。（每条2分）

12、 简述化学制药厂排出的废渣的来源、特点，及主要处理方法。
评分规则:  药厂废渣是指在制药过程中产生的固体、半固体或浆状废物，是制药工业产生的主要污染物之一。制药过程中，废渣的来源很多。如活性炭脱色精制工序产生的废活性炭，铁粉还原工序产生的铁泥，锰粉氧化工序产生的锰泥，废水处理产生的污泥，以及蒸馏残渣、失活催化剂、过期的药品、不合格的中间体和产品等。
一般地，药厂废渣的数量比废水、废气的少，污染也没有废水、废气的严重，但废渣的组成复杂，且大多含有高浓度的有机污染物，有些还是剧毒、易燃、易爆的物质。
防治废渣污染应遵循“减量化、资源化和无害化”的“三化”原则。首先要采取各种措施，最大限度地从“源头”上减少废渣的产生量和排放量。其次，对于必须排出的废渣，要从综合利用上下功夫，尽可能从废渣中回收有价值的资源和能量。最后，对无法综合利用或经综合利用后的废渣进行无害化处理，以减轻或消除废渣的污染危害。目前，对废渣进行无害化处理的方法主要有化学法、焚烧法、热解法和填埋法等。此外，还有生物法、湿式氧化法等多种方法。

13、 简述焚烧法和热解法处理废渣的差异。
评分规则:  热解法与焚烧法是两个完全不同的处理过程。焚烧过程放热，其热量可以回收利用；而热解则是吸热的。
焚烧的产物主要是水和二氧化碳，无利用价值；而热解产物主要为可燃的小分子化合物，如气态的氢、甲烷，液态的甲醇、丙酮、乙酸、乙醛等有机物以及焦油和溶剂油等，固态的焦炭或炭黑，这些产品可以回收利用。

作业第十四讲 氯霉素的生产工艺原理 第十四讲 氯霉素的生产工艺原理（单元作业）

1、 写出氯霉素的化学名称。
评分规则:  2,2-二氯-N-[(1R,2R)-1,3-二羟基-1-(4-硝基苯基)丙-2-基]乙酰胺。

2、 氯霉素作为手性药物，说明其立体化学特征。
评分规则:  氯霉素两个手性中心，其构型为1R,2R，或称为D-苏型。

3、 按照手性中心的构建策略，简述氯霉素的合成路线分类情况。
评分规则:  可以分为两类。第一类是先合成一对苏型外消旋体、再做拆分的工艺路线，为经典的策略
第二类是通过不对称反应方法，直接构建两个手性中心的策略。

4、 请描述目前国内采用的制备氯霉素的工业化路线。（反应式说明与文字说明都可以）
评分规则:  目前国内采用的制备氯霉素的工业化路线为以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线。以乙苯为起始原料，经硝化、氧化合成对硝基苯乙酮这一关键中间体。对硝基苯乙酮经溴代、Delépine反应、N-酰化、Aldol缩合、Meerwein-Ponndorf-Verley还原、水解、拆分及二氯乙酰化反应，完成氯霉素的合成。以反应式说明也可以

5、 简述目前国内采用的制备氯霉素的工业化路线的优缺点。
评分规则:  优点是原料廉价易得，反应收率较高，技术条件要求不高
缺点是合成步骤较多，副产物种类多、数量大，环境保护压力较大。

6、 乙苯硝化反应中严格控制反应温度的原因是什么？
评分规则:  乙苯硝化反应激烈放热，温度过高会产生二硝基化合物和酚类，有发生爆炸的可能性。在硝化过程中，需要通过良好的搅拌和冷却，以控制适当的温度使反应正常进行。

7、 简述工业生产采用的对硝基乙苯氧化反应的特征。
评分规则:  对硝基乙苯在硬脂酸钴和乙酸锰的催化下，以空气中的氧气为氧化剂，发生自由基机理的苄位氧化链式反应，制备对硝基苯乙酮。

8、 简述制备对硝基-α-溴代苯乙酮的反应及其控制要点。
评分规则:  对硝基苯乙酮与溴素作用生成对硝基-α-溴代苯乙酮的反应属于离子型溴代反应，以单质溴作为溴化试剂，以无水氯苯作为溶剂，以反应中产生的HBr为催化剂。
本反应需严格控制溶剂的水分，并避免与铁等金属接触。

9、 简述制备对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的反应及其注意事项。
评分规则:  对硝基-α-溴代苯乙酮与六次甲基四胺反应，生成对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐；该季铵盐在酸性下水解，得到了伯胺的盐酸盐，为Delépine反应。
季铵盐可与水发生Sommelet反应生成对硝基苯乙酮醛，因此，溶剂氯苯应严格控制水分，六次甲基四胺也必须事先干燥。

10、 对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮制备中加料顺序如何，为什么？
评分规则:  该反应是用乙酸酐作为酰化剂对对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐进行的N-乙酰化反应，要严格遵守先加乙酸酐、后加乙酸钠的顺序。
在整个反应过程中必须始终保证有过量的乙酸酐存在。乙酰化反应产生的乙酸与加入的乙酸钠形成了缓冲溶液，使反应液的pH保持稳定，有利于反应的进行。

11、 简述制备对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的反应及其主要影响因素。
评分规则:  该反应为碱催化的羟醛缩合反应，在羰基的α位引入羟甲基，形成第一个手性中心，为外消旋混合物。酸碱度是羟醛缩合反应的主要影响因素，反应必须保持在弱碱性条件下进行，pH在7.5到8.0为佳。按相应知识点给分。

12、 简述制备DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的化学反应与立体化学。
评分规则:  包括Meerwein-Ponndorf-Verley还原和水解两步反应。
M-P-V还原反应以异丙醇为还原剂，以异丙醇铝作为催化剂，为负氢转移机理。M-P-V还原形成一种稳定的六元环过渡态，使得异丙氧基上的负氢转移主要发生在位阻较小的一侧，导致生成的产物主要是苏型。

13、 简述DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分的工业化方法。
评分规则:  DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分的工业化方法为有择结晶法拆分。

14、 简述氯霉素成品生产工艺。
评分规则:  制备氯霉素的反应是D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的二氯乙酰化反应，也可视为二氯乙酸甲酯的氨解反应。

作业第十五讲 埃索美拉唑的生产工艺原理 第十五讲 埃索美拉唑的生产工艺原理（单元作业）

1、 画出埃索美拉唑的结构，标示其手性中心。
评分规则:  （手性构型需标明，如未标示扣2分）

2、 简述sharpless-kagan氧化。
评分规则:  Sharpless试剂是烯丙基醇类化合物不对称环氧化反应的优良试剂。Kagan等改良的Sharpless试剂对芳基-S-烷基氧化，ee值可达95%。改良的Sharpless-Kagan氧化体系以过氧化氢异丙基苯为氧化剂，钛催化剂：D-(-)-酒石酸二乙酯=1:2，引入1当量纯净水，并加入4Å分子筛，可得到硫醚选择性被氧化成手性亚砜的产物，对应选择性高达99.9%。

3、 为什么拆分法不适用于埃索美拉唑的工业化生产？
评分规则:  奥美拉唑拆分得到埃索美拉唑，有两种方法：a. 色谱法：需要用到手性HPLC柱拆分。该法收率通常在50%以下，且手性色谱柱价格昂贵，进样量小，仅限于小量制备，故该法多为科研工作者采用；
b. 包结拆分法：即用 (S)-联二萘酚、联二菲酚、酒石酸等拆分奥美拉唑得埃索美拉唑。以(S)-联二萘酚包结拆分奥美拉唑可得纯度为93.9%（HPLC归一化法测得），ee值100%的埃索美拉唑。包结拆分的原理是利用非共价键体系，使外消旋体的一个对映异构体与手性拆分剂发生包结，结晶析出，将两个对映体分开。由于主体和客体分子间不发生化学反应，只存在分子间作用力，故其稳定性较差，且拆分后需要将拆分剂除掉，也增加了生产的工序及物料的成本，目前尚未形成稳定的工业化生产。

4、 什么是“一勺烩”反应？如何实现？它在工业上有什么益处？举例说明。
评分规则:  在一个反应釜中连续实现多步反应的操作过程，称为“一勺烩”也叫作“一锅煮”法。
“一勺烩”工艺通常要求各步反应高效、收率高，各步反应的溶剂、反应试剂、产物能够相互兼容。上一步的反应杂质及试剂不会对下面的反应有不利的影响。
可以避免中间体分离纯化，简化操作过程，提高反应收率；在工业生产中能够降低能耗，节约设备、时间、空间与人力，减少废弃物的排放。
举个实例。

5、 简述Boekelheide重排反应及反应机理。
评分规则:  Boekelheide重排反应是2-甲基吡啶氮氧化物用三氟乙酸酐或乙酸酐处理得到2-羟甲基吡啶的反应。
文字描述也可以。

6、 简述硫酸二甲酯在化工生产上应用时的特点。为什么说它不是绿色甲基化试剂？操作时的注意事项有哪些？
评分规则:  硫酸二甲酯是活性很强的甲基化试剂，价格低廉，是工业生产上普遍使用的甲基化试剂。
硫酸二甲酯有剧毒，同时它进行甲基化反应后，失去一个甲基转化为硫酸单甲酯钠盐，这个盐的甲基不再具有强正电性，失去甲基化反应功能。因此它的原子经济性不好，会产生大量废水。
硫酸二甲酯属于剧毒性试剂，它在工业上大量使用时必须重视安全操作。反应釜内须造成负压环境，在加料、测定pH值时不致有毒蒸汽外溢。甲基化完毕须加入过量的液碱，促使残余硫酸二甲酯彻底水解，即最后滴入液碱，pH值保持在碱性范围，不再降低，此后才可降温、离心甩料。

7、 在合成埃索美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基苯胺的过程中，采用4-甲氧基苯胺为原料，先对氨基进行乙酰化保护，然后再进行硝化、水解脱保护基得到产品。请解释不直接进行硝化反应的原因。
评分规则:  在硝化反应前，对起始原料4-甲氧基苯胺的氨基进行乙酰化保护有两个作用，一是保护氨基防止氧化反应发生，这是因为芳香伯胺易发生氧化反应，而所用的硝化剂硝酸又具有氧化作用。
二是避免氨基在酸性条件下成铵盐，-NH3+具有强吸电子作用，使氨基从邻位、对位定位基变成间位定位基，不能得到目标产物。

8、 简述4-甲氧基-2-硝基苯胺以SnCl2/HCl还原生成4-甲氧基邻苯二胺，反应结束后，纯化操作的注意事项及原理？
评分规则:  还原反应在浓盐酸中进行，还原产物成盐酸盐溶于水中，用40%氢氧化钠水溶液调节pH值至14，4-甲氧基1,2-邻苯二胺游离析出，注意中和速度，温度不超过40℃，否则产物易氧化。但是温度也不要低于20℃，否则盐析出，影响萃取效果。
产物邻苯二胺性质不稳定遇空气易氧化，不宜存放，现制现用。

9、 以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，发生N-氧化反应、硝化反应、取代反应、重排反应和氯代反应后，得到埃索美拉唑合成中的关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。在此过程中吡啶上的N是否可以不氧化，直接进行后续反应过程，请说明原因。
评分规则:  不可以。
硝基取代时，吡啶属于缺π电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化物的氧原子与杂环形成给电子性的p-π共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物来说，在N-氧化物和环上三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物很少。
后续的Boekelheide重排反应也需要吡啶-N-氧化物形式。

10、 简述埃索美拉唑工业生产过程中Boekelheide重排反应的工艺控制点。
评分规则:  （1）反应温度为110℃，低于乙酸酐的沸点，防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流时间3h，使反应完全。(2) 无水操作，微量的水的存在不利于脱质子，可阻断重排反应的进行。(3) 乙酸酐既是反应物也是反应溶剂，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。（每条2分）

11、 简述以sharpless-kagan氧化制备埃索美拉唑的工艺控制点。
评分规则:  (1) D-(-)-酒石酸二乙酯、四异丙氧基钛、过氧化氢异丙基苯与硫醚的摩尔比为1:0.5:0.9:1。氧化剂过氧化氢异丙基苯用量不足，氧化不完全，产物可能含有硫醚；过氧化氢异丙基苯用量大于1当量，可能会将硫醚氧化成砜或吡啶N-氧化物。
(2) 该反应在二氯甲烷或乙酸乙酯溶剂中进行。(3) 反应结束后需用还原剂淬灭反应。(4) 反应中加入三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺作为碱。(5) 反应温度在20℃~40℃。每条2分

作业第十六讲 左氧氟沙星的生产工艺原理 第十六讲 左氧氟沙星的生产工艺原理（单元作业）

1、 画出左氧氟沙星的结构，标示其手性中心。
评分规则:  手性构型未标示扣2分

2、 左氧氟沙星的作用机制是什么、临床用途及现有剂型有哪些？
评分规则:  （1）作用机制：通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
（2）临床用途：临床用于呼吸道、泌尿道感染、外科及妇科感染，如咽喉炎、支气管炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、烧伤及细菌性菌痢等。（3分，写出6个以上得3分）
（3）现有剂型：剂型主要为片剂、胶囊、水针、粉针等。（3分，写出3个以上得3分）

3、 请写出当前生产左氧氟沙星关键中间体“环合酯”的工艺路线，指出其优点？
评分规则:  
优点：主要原料2,3,4,5-四氟苯甲酸、S-2-氨基丙醇、N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯来源方便；原子经济性高；反应条件温和、易控制、收率高；环境污染“三废”少。后面三步采用“一勺烩”的操作，简化了操作，减少了试剂用量，减轻了环保压力。

4、 说明下述工艺的化学反应实质是什么？分别从3-二甲胺基丙烯酸乙酯结构和四氟苯甲酰氯结构上解释，为什么在三乙胺介导的温和条件下即可在3-二甲胺基丙烯酸乙酯C2位发生芳酰基化制备“二甲胺烯缩合物”？
评分规则:  （1）四氟苯甲酰氯与3-二甲胺基丙烯酸乙酯的缩合反应，其反应实质是烯烃的亲电酰化反应。
（2）对于3-二甲胺基丙烯酸乙酯结构，由于二甲胺基与双键的p-π共轭供电子作用，以及酯基吸电子作用的协同效应，造成π键电荷偏向C-2位而具有较高的负电性，极易发生亲电反应。
（3）由于四个氟原子的协同吸电子作用，使得四氟苯甲酰氯具有较高反应活性，羰基碳原子正电性强，是极好的亲电进攻体。
这些因素的叠加，导致在三乙胺作为缚酸剂介导即可发生酰化缩合反应获得 “二甲胺烯缩合物”。

5、 解析下述环合反应工艺的化学原理、反应实质、碱的选择对反应结果的影响。
评分规则:  （1）“醇胺烯缩合物”以“同时构建苯并噁唑和吡酮酸结构”策略制备“环合酯”的过程，是二步环合一锅煮的二次亲核反应历程，二次反应均属于芳族单分子亲核反应机理（SNAr1）。反应的实质是碱脱除氟离子形成碳正中心，亲核环化脱除质子，最终中和氟化氢的过程。
（2）碱介导脱除氟离子产生碳正离子的机理步骤是决定反应步骤，非质子极性溶剂（DMF）具有良好的溶剂效应，体系含水对反应不利，须使用无水DMF溶剂。
（3）碱如果选用氢氧化钾、碳酸钾，中和氢氟酸后会产生水，含水的环境会电离出氢氧根负离子，进而引发一系列副反应，尤其是终产物“环合酯”在较高温度时会发生酯水解副反应和氢氧根进攻氟的亲核副反应。（4）工业上使用氟化钾为碱的优点：一是不会产生任何的水分，避免产生不利影响；二是与氢氟酸形成稳定的氢键型复盐KF···H-F，可高效促进脱氢氟酸的亲核反应。

6、 阐述由环合酯制备左氧氟沙星合成的工艺化学原理及重要的工艺控制点。
评分规则:  （1）第一步水解反应，由于碱性条件下水解存在氢氧根的亲核副反应的缘故，因此“环合酯”水解须采用酸性水解工艺。工业上采用醋酸、硫酸和水的混合溶剂水解，硫酸提供强酸性环境，醋酸作为廉价兼容性溶剂，形成均相的反应体系。反应后脱除水分形成干燥环境，便于下步的无水反应。
（2）由于10位F原子处于苯并吡酮酸结构的吸电子羰基的对位，也为9位F原子的邻位，这种吸电子协同效益使其反应活性高于9位F原子，故第二步N-甲基哌嗪亲核反应显示出良好的区域选择性。一旦接入供电子的哌嗪环，9位F原子便大大降低了反应活性。
（3）另一方面，由于苯并噁唑结构中，氧、氮原子具有供电子作用，10位F原子的反应活性并不是很高，因此需要强化的亲核反应条件。此时使用溶剂效应更佳的非质子极性溶剂无水二甲基亚砜（DMSO）为溶媒，无水三乙胺介导此脱氟化氢反应。三乙胺也可以与氢氟酸形成稳定的氢键型复盐Et3N···H-F，有较好脱氢氟酸亲核反应效率。

7、 请解释在左氧氟沙星合成中下列杂质的来源，如何减少或避免。
评分规则:  杂质A即为未反应完全的左氧氟酸原料，属于工艺杂质，可以通过加强最后一步的亲核反应予以消除，例如适当过量N-甲基哌嗪。
杂质B属于工艺与降解杂质。鉴于苯并吡酮酸结构的特点，在左氧氟沙星制备过程中，酸性水解与后续三乙胺介导N-甲基哌嗪缩合这二种条件下，均可能导致羧基的脱除，温度过高有利于脱酸副反应。另一方面，脱酸也可能是储存过程中的降解反应。
杂质D又称为9位异构体杂质，最后一步N-甲基哌嗪与左氧氟酸缩合反应温度过高，超过100℃时，则可以产生这个杂质。
杂质E属于工艺与降解杂质，如果原料N-甲基哌嗪含有微量的哌嗪，则可导致这个杂质产生，因此必须严格控制原料的质量。
D-型异构体杂质属于工艺与降解杂质，来自于原料S-2-氨基丙醇中R-2-氨基丙醇杂质，因此必须对原料纯度进行质量控制。

8、 解析制备四氟苯甲酸的工艺化学原理以及对设备的特殊要求。
评分规则:  四氯苯酐经苯胺胺解替代转化为邻苯二甲酰亚胺成为稳定结构后，才能够为后续氟化反应奠定基础。苯酐为高活性结构，须进行结构稳定修饰。
第二步氟氯交换反应，属于亲核反应历程，需要使用非质子极性溶剂，环丁砜较好。
第二步氟氯交换反应的工艺难点是严格控制反应体系中水分在0.1%以下，微量水常常使氟离子参与的反应中毒。氟化钾易吸水潮解，必须使用喷雾干燥的细粉无水氟化钾。
第二步氟氯交换反应的设备特点是，氟离子对搪玻璃反应釜、不锈钢反应釜有严重的腐蚀破坏作用，需要选用衬聚四氟乙烯反应釜或哈氏合金反应釜。
四氟邻苯二甲酰亚胺物在硫酸中水解，即可获得四氟邻苯二酸。最后以三丁胺为溶剂在130℃脱羧，叔胺对苯甲酸结构的脱羧具有很好的促进作用，当苯环上连有吸电子基团时将加速脱羧作用，这里容易发生二次脱羧副反应，必须严格控制反应温度，以提高脱羧的选择性。

9、 在S-2-氨基丙醇的制备中，为什么硼氢化钾能够表现出超强还原性，将羧基还原为羟基？
评分规则:  硼氢化钾强Lewis酸三氟化硼乙醚络合物作用下，生成还原性极强的还原剂硼烷（BH3）。
硼烷再还原羧酸，先生成三羧基硼烷，这是一快速反应，然后进一步发生羰基还原-聚合环化生成环三聚硼酸酯，最后在酸性条件下水解生成醇和硼酸。

10、 简述以“环合酯”制备左氟羧酸的工艺控制点。
评分规则:  浓硫酸催化；加大量水促进水解反应进行；冰醋酸做反应溶剂，反应结束后冰醋酸可回收。（每条1分）

11、 简述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的生产工艺控制点。
评分规则:  无水操作，控制甲苯含水量<0.1%；氯化亚砜过量；酸性尾气吸收；反应结束后需要将氯化亚砜除尽（每条1分）

第十章到十六章作业答案——结束

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